[发明专利]光学活性3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸和3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法

权利要求书

1.一种具有光学活性的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(I)和3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(II)的制备方法，

式中：R₁，R₂表示H、卤素、C₁～C₁₂烷基、C₁～C₁₂烷氧基、硝基、羧基、羟基、CF₃、NR₃R₄；R₃，R₄表示H、C₁～C₁₂烷基；R₁和R₂可以相同，也可以不同；手性碳原子的构型为S或R；

其特征在于：

a)以苯酚衍生物(A)和N-取代基马来酰亚胺(B)为起始原料，在有机溶剂中经碱催化发生加成反应，得1-取代基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮衍生物(C)，

式(B)和(C)中R₅表示苯基、卤素取代苯基、C₁～C₁₂烷基取代苯基、C₁～C₁₂烷氧基取代苯基、C₃～C₇环烷基、硝基取代苯基、羧基取代苯基；

b)由步骤a)得到的化合物(C)在酸性或碱性水溶液中水解，得2-苯氧基丁二酸类化合物(D)；

c)由步骤b)得到的化合物(D)在合适溶剂中与含氨基手性试剂成盐，结晶析出非对映异构的R或S构型2-苯氧基丁二酸衍生物铵盐，所得铵盐与合适有机溶剂混合，用酸水溶液中和至强酸性后，分出有机层，有机层减压蒸除溶剂，得R或S构型的2-苯氧基丁二酸衍生物(E)，所述含氨基手性试剂为(S)-α-苯乙胺、(R)-α-苯乙胺、(S)-N，N-二甲基-α-苯乙胺、(R)-N，N-二甲基-α-苯乙胺、D-麻黄碱、L-麻黄碱、L-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇、D-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇；含氨基手性试剂与2-苯氧基丁二酸衍生物(D)的摩尔配比为1.0～2.0∶1.0；形成铵盐合适的溶剂为水、C₁～C₆脂肪醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、苯、正庚烷、甲苯；铵盐用酸中和时所用有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯；铵盐中和时所用酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；

d)由步骤c)得到的化合物(E)经酰化环合反应，生成R或S构型的3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物(II)；

e)由步骤d)得到的化合物(II)经还原氢解反应，生成R或S构型的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(I)。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)中，苯酚衍生物(A)和N-取代基马来酰亚胺(B)的摩尔配比为1.0～2.0∶1.0；有机溶剂为C₁～C₆脂肪醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯、乙腈；碱性催化剂为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类；碱性催化剂与N-取代基马来酰亚胺(B)的摩尔投料比为0.1～1.0∶1.0；反应温度为室温～150℃；反应时间为1～48小时。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)中，酸性水溶液为无机酸、有机酸、或无机酸和有机羧酸组成的混合溶液；混合液中无机酸和有机羧酸的体积比为0.8～1.2∶1.0；水解反应温度为室温～150℃；水解时间为4～24小时。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)中，碱性水溶液为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐；碱与化合物(C)的摩尔投料比为1.0～2.0∶1.0；水解反应温度为室温～150℃；水解时间为4～24小时。