[发明专利]苯并咪唑类质子泵抑制剂的制备新方法

说明书

技术领域

本发明提供了一种对环境友好、反应条件温和且在生产中经济有效地制备苯并咪唑类质子泵抑制剂的方法。该方法采用30％过氧化氢水溶液作为氧源，多金属氧酸盐作为反应的催化剂，制备苯并咪唑类质子泵抑制剂，包括奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑及艾普拉唑等。

背景技术

吡啶甲亚磺酰-苯并咪唑类化合物作为胃Na⁺/K⁺质子泵抑制剂，能抑制由任何刺激引起的胃壁细胞的泌酸作用，可有效保护胃肠粘膜，是一类应用广泛的抗溃疡药物。这类化合物包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑等，临床上用于减缓和治疗胃炎、胃肠溃疡、胃-食道返流、消化不良等疾病。

1981年，美国专利US4255431公开了奥美拉唑这类吡啶甲亚磺酰-苯并咪唑类化合物的制备方法，采用了间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，在二氯甲烷溶液中氧化5-甲氧-2-[(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑生成奥美拉唑。此后不少专利通过使用不同的氧化剂来改进这类化合物的制备方法。适用的氧化剂包括间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸(EP484265、EP 533264、WO 9118895、US4753955)、过氧乙酸(EO240158)、过氧化氢(EP 484265)、枯烯过氧化氢(WO 9602535、WO 9925711)、次氯酸钠(EP 268956、CN 1839127A)、亚碘酰苯、3-甲基亚碘酰苯(ES 539793、ES 540147)、高碘酸钠(ES 550070)、单过氧邻苯二甲酸镁(US 5391752、EP 533264)、过硼酸钠四水化物(WO 9947514)等。

上述专利采用的氧化剂大多数都有自身的不足。其一价格比较昂贵，同时这些试剂不同程度的具有易燃易爆的特性，不便于使用和贮存；其二反应不能进行完全且容易生成后处理中不易除去的过氧化产物而造成产品的纯度不高，其次氧化体系中所用的氧化剂和溶剂的组成中多数含有卤素，这对环境产生污染，同时也增加了生产成本。而采用过氧化氢水溶液作为氧化剂克服了上述的不足，从而引起了广泛的关注。

中国专利CN1919844A描述了在酸或醇的水溶液中用30％的过氧化物水溶液氧化兰索拉唑中间体硫醚生成兰索拉唑的方法，但得到的产率并不高，同时还需要进行进一步的纯化来提高产品的纯度。

美国专利US6245913B1利用过氧化氢水溶液、碱、邻苯二甲酸酐在二氯甲烷与水的混合溶液中氧化制备奥美拉唑。本发明得到较高产率，但采用的溶剂为含卤素的有机溶剂，同时真正起氧化作用的氧化剂可能是过氧化氢和邻苯二甲酸酐反应生成的单过氧邻苯二甲酸盐。

欧洲专利EP0302720，美国专利US5578732、US5502195、US7034038、US5470983等分别描述了利用钒化合物作为催化剂，过氧化氢水溶液作为氧化剂来制备拉唑类质子泵抑制剂，得到了较高的产率和较少的副产物，但不足之处在于反应中所采用的钒化合物催化剂对人体具有较大的毒性，同时催化剂的流失也会对环境造成一定的污染。

专利WO02/074766改进了上面的方法，用苯铯酸作为催化剂，在二氯甲烷和叔丁醇的混合溶液中，用过氧化氢作氧化剂制备兰索拉唑，相对于采用钒化合物作催化剂，反应产生了更少的副产物，得到了更高的产率。但所用的溶剂仍为含卤素的碳氢化合物，同时反应中所采用的铯催化剂也会对人体产生毒害作用。

专利WO01/21617采用了三氧甲基铼作为催化剂，过氧化氢作为氧化剂制备拉唑类药物，得到了很高的产率和选择性。但由于催化剂用量较大(最适宜的催化剂和底物比为1～5mol％)和反应温度较低(最适宜的反应温度为-30～-15℃)而使其难以应用于工业生产。美国专利US7105681虽然改进了上面的方法，减少了催化剂用量、升高了反应温度，但同时也降低了反应的产率和选择性。虽然用铼催化剂能很好的活化过氧化氢而得到较好的催化氧化效果，但因其价格非常的昂贵，从而大大提高了生产的成本。

欧洲专利EP0484265提供了一种利用单钼酸铵[(NH₄)₂MoO₄]作催化剂，甲醇作为反应溶剂，碳酸钠作添加剂，50％的过氧化氢溶液作为氧化剂，氧化生成奥美拉唑的方法，但使用了高浓度的过氧化氢，产率和纯度并不是很好，需要柱分离。