[发明专利]对氰基苯肼盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域：

本发明特别涉及一种芳香肼盐酸盐合成的制备方法，特别涉及对氰基苯肼盐酸盐的制备方法。

背景技术：

对氰基苯肼是较为重要的常用药物中间体，对于对氰基苯肼的制备，文献报道的也是以对氰基苯胺为原料，依次用亚硝酸钠和二氯化锡/浓盐酸反应得到盐酸盐形式的对氰基苯肼。但是得到的是白色粉末，而且收率只有70％。因此，找一种合适的溶剂进行重结晶，得到好的晶形，提高产品收率就成为本发明需要解决的关键问题。

发明内容：

本发明的目的是提供一种有效制备对氰基苯肼盐酸盐的合成方法，主要解决现有制备方法存在的晶形不好以及收率不高的技术问题。本发明对反应的后处理工艺做了较大改良，把产品过滤，浓盐酸洗涤以及用甲醇和水重结晶的方法，在保证产品纯度达到98％以上，产率能够达到～79％，而且得到了很好的白色晶状晶形。这种方法具有反应条件温和、反应时间较短的特点，适合规模化工业生产。

本发明的技术方案：本发明以常规、易得的对氰基苯胺为原料，依次通过低温重氮化、还原两步连续反应，以“一锅煮”的方法得到对氰基苯肼盐酸盐。

本发明的具体合成工艺路线如下：

具体为：以对氰基苯胺为原料，以“一锅煮”连续反应操作方式，在盐酸水溶液中经亚硝酸钠重氮化反应制得重氮盐酸盐，继而用氯化亚锡盐酸溶液还原，过滤，洗涤而得到对氰基苯肼盐酸盐，纯度可达90％以上，再用甲醇和水混合溶液重结晶，得到白色晶状目标产物，纯度可达98％，收率79％。

重氮化反应的亚硝酸钠的水溶液与对氰基苯胺的盐酸溶液的反应温度控制范围为-5～5℃。重氮化试剂亚硝酸钠水溶液需单独配制，并且在滴加之前冷却至0～5℃。重氮化反应的加料形式为滴加，即将亚硝酸钠水溶液缓慢滴加到对氰基苯胺的盐酸溶液。第二步还原反应的温度范围为5～10℃。还原试剂氯化亚锡盐酸溶液需单独配制，并且在滴加之前冷却至-5～5℃。配制还原试剂氯化亚锡盐酸溶液时，使用浓盐酸。氯化亚锡盐酸溶液的加料形式为滴加的方式，加料速度控制反应液温度-5～5℃。洗涤用浓盐酸。原料投料摩尔比为对氰基苯胺∶亚硝酸钠∶氯化亚锡＝1∶1.03∶2.0。

本发明的有益效果：本发明提供的制备工艺选择合理、整体收率较高、工艺流程易于操作、对生产设备的要求不高；由于所需生产时间较短，节约了生产成本；既适合进行大规模的工业化生产，又适合实验室的小批量制备。

具体实施方式：

下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不局限于下述实施例。

实施例1

对氰基苯肼盐酸盐的合成

在机械搅拌下，将(1kg，8.5mol)对氰基苯胺溶解在水(2.4L)和盐酸(3.1L)的20升反应釜中，用冰浴降温到5-10℃，反应液变成白色悬浊液。以滴加方式缓慢滴加亚硝酸钠水溶液(602g/5L)，滴加过程中控制内温在-5-5℃。完成滴加后可观察到反应液变为澄清透明溶液。在-5-5℃搅拌半个小时后，向该澄清液中滴加SnCl₂.2H₂O(3.87kg，16.9mol)的盐酸溶液(35～37％HCl，4.2L)，滴加过程中控制内温在5-10℃。滴加过程伴随有热量放出，并逐渐有白色固体析出。在5-10℃搅拌1个小时，过滤。滤饼用35～37％的盐酸t(2L)洗涤，得到粗品类白色固体(1.43kg，HPLC纯度：90％)。

对氰基苯肼盐酸盐的纯化方法

将甲醇和水(5L/5L)加入到装有类白色固体(1.5kg)的20升的反应釜中，加热至回流。搅拌30分钟，趁热过滤掉不溶物，滤液自然冷却到室温。过滤得到白色晶状的对氰基苯肼盐酸盐。滤液在减压的条件下蒸出5L液体，自然冷却至室温，过滤得到白色晶状的对氰基苯肼盐酸盐。合并两次得到的对氰基苯肼盐酸盐，在55～60℃下用真空干燥得产品(1.03kg，HPLC纯度：＞98％，产率：72％)。

实施例2

对氰基苯肼盐酸盐的合成