[发明专利]一种药物中间体7－氯喹哪啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，更具体地说涉及7-氯喹哪啶的制备方法。

背景技术

7-氯喹哪啶又名7-氯-2-甲基喹啉，作为合成孟鲁司特钠(Montelu-kast)、白三烯受体拮抗剂MK-0679的重要中间体，其合成方法备受关注。

美国专利US5126456、US5066806中，Zhiguo Song、Emmerich Pastorek等人采用间氯苯胺与巴豆醛在酸性条件下进行反应，可以制得7-氯-2-甲基喹啉，其中采用四氯对苯醌做氧化剂，用氯化锌、酒石酸等与产品进行络合进行与异构体5-氯-2-甲基喹啉进行分离，四氯对苯醌、酒石酸都很昂贵，且后处理过程相当繁琐，要进行络合，过滤，得到产品的络合物，产品再与络合物与分离、结晶、过滤、最后得到产品其操作过程较为复杂，反应温度在110度，温度较高、安全性较差，不适合工业化生产操作。

匈牙利专利HU200401607中，Salamon Zoltán Debrecen等人通过间氯苯胺与乙酰乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺环化、氯化及水解、脱羧后得到7-氯-2-甲基喹啉，此反应步骤多，总收率不到25％，原料成本高。

文献Chemical & Pharmaceutical Bulletin，34(2)，463-70；1986中，Machiko Ono等人采用三聚乙醛与间氯苯胺反应可以得到7-氯喹哪啶(收率34％)与5-氯喹哪啶(收率3.78％)，但是由于此混合物难于分离，造成无法得到纯度较高得7-氯喹哪啶。

文献J.Heterocyclic Chem.30，17(1993)中，Zhiguo Song等人使用间氯苯胺与巴豆醛的反应使用对氯苯醌做氧化剂提高了产品7-氯-2-甲基喹啉的收率81％，也给出了用四氢呋喃作溶剂，用氯化锌络合的提纯方法，但是过程麻烦，成本较高。

Ganesabaskaran Sivaprasad，Rengasamy Rajesh and ParamasivanT.perumal等人在Tetrahedron Letters 47(2006)1783-1785中也用间氯苯胺与巴豆醛在微波的条件下合成7-氯喹哪啶，此法收率提高了，但没有实际应用价值，且没有解决产品的分离、提纯的方法。

发明内容

本发明的目的为提供一种收率高、纯度高、安全性高的7-氯喹哪啶的制备方法，使整个工艺过程更适合工业化生产。

本发明所采用的技术方案如下：

间氯苯胺无机酸盐在醇类-芳烃类的混合溶剂中，与巴豆醛进行闭环反应，得到7-氯喹哪啶的盐，加碱中和后得到7-氯喹哪啶，反应式如下

上述技术方案中，所述的间氯苯胺无机酸盐可以为氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐，优选氢溴酸盐；

本发明所述的原料巴豆醛无论顺式还是反式都可采用，但从经济角度考虑，最好采用反式巴豆醛；

本发明所述的醇类溶剂可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等，所述的芳烃类溶剂为纯苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、邻硝基甲苯、间氯硝基苯等，其中醇类溶剂优选甲醇，芳香类溶剂优选邻硝基甲苯；

本发明所述的混合溶剂中，醇类与芳香类的比例范围是从1∶1(体积比)到5∶1(体积比)，最佳比例为3∶1(体积比)；

上述制备方法中，间氯苯胺盐∶巴豆醛∶混合溶剂的摩尔比例范围采用1∶1～1.5∶10～50，最佳比例为1∶1.2∶30；

本发明所述的制备方法中，反应温度为25～110度，最佳温度为65度(甲醇回流温度)；

本发明涉及的反应时间可以从30分钟到5个小时，最好反应时间为1小时。滴加时间可以从10分钟到1小时，最好是20分钟；

本发明涉及的碱可以是碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾等的水溶液，优选碳酸氢钠；

本发明涉及的碱的浓度可以是5％-40％(质量百分比)，最好使用10％的碱液；