[发明专利]2－芳基－6－芳基’－葡萄糖苷类化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种葡萄糖苷类化合物及其制备方法与应用，特别是2-芳基-6- 芳基’-葡萄糖苷类化合物及其制备方法与应用。该类化合物能够抑制Bcl-2家族 蛋白成员Bcl-x_L与天然底物多肽(Bid BH3多肽)的结合，可作为Bcl-2家族蛋 白的小分子抑制剂用于抑制其抗凋亡活性，并有望开发成为一类新型的抗肿瘤药 物。

背景技术

葡萄糖苷是普遍存在于植物当中的一类化合物，具有重要的生物学意义和药 用价值，包括：作为热休克蛋白诱导剂用于治疗中枢神经系统疾病、肾虚和囊性 纤维瘤等(Murofushi，K.；Kobayashi，S.；Yamatsu，I.JP2000026495A，2000)；黑 色素生成抑制剂(Nakayama，H.；Okada，S.；Kometani，T.；Nishimura，T. WO0160324A，2001)；抗肿瘤(Fukuda，T.；Yoshida，T.；Ito，H.；Nishino，H.；Tokuda， H.JP2003113088A，2003)；抗乙型肝炎(高增平，陆蕴如，雷海民.CN1552708A， 2004)；抗过敏(Shimoda，H.；Murai，H.；Morikawa，T.；Yoshikawa，M. JP2006213694A，2006)；酪氨酸酶抑制剂、皮肤增白剂、抗炎、抗氧化、抗衰老 (Masuda，T.JP2006176420A，2006；Nojima，J.；Murakami，T.；Kiso，A. JP2007223919A，2008)。

然而，目前报道的具有生物活性的葡萄糖苷类化合物多是糖环1位的取代基 发生变化，其他位置特别是2位和6位取代的葡萄糖苷鲜有报道。如式X所示 的2-芳基-6-芳基’-葡萄糖苷化合物更是一类全新的葡萄糖苷化合物，其糖环的2 位上连接有较大的基团而且是酚羟基，此种连接方式使得这类化合物的制备较为 困难。

细胞凋亡(某些情况下又可称为细胞程序性死亡)是一种去除衰老细胞或异 常细胞的正常死亡机制，该机制的紊乱与多种疾病的发生有直接的关系。自上世 纪90年代以来，人们逐渐发现肿瘤的发生是细胞的增殖与凋亡失衡所致(Okada， H.；Mak，T.W.Nat.Rev.Cancer2004，4，592-603)。研究表明在多种肿瘤细胞中凋 亡机制被抑制，肿瘤细胞因而得以过度增生；另外，凋亡机制被抑制也使得肿瘤 细胞对化疗药物的抵抗性增强(Igney，F.H.；Krammer，P.H.Nat.Rev.Cancer2002， 2，277-288)。因此，设法恢复肿瘤细胞中的凋亡机制成为当今抗肿瘤药物设计的 一条新思路，在国际上得到了广泛重视(Reed，J.C.Nat.Rev.Drug Discov.2002，1， 111-121；Andersen，M.H.；Becker，J.C.；Straten，P.Nat.Rev.Drug Discov.2005，4， 399-409.)。

在与细胞凋亡有关的药物靶点中，Bcl-2(B-cell lymphoma2)相关蛋白是较 早得到研究的一类。该类蛋白可分为三个家族：Bcl-2家族，Bax家族和BH3-only 家族。其中，Bcl-2家族成员(Bcl-2，Bcl-x_L，Mcl-1，Bcl-w等)起着抗细胞凋 亡的作用，后两个家族的成员起促细胞凋亡的作用。目前人们认为Bcl-2相关蛋 白主要是在细胞凋亡的线粒体途径中发挥作用。其中经活化的Bax家族蛋白 (Bax、Bak等)可以结合在线粒体膜上使得细胞色素C从线粒体中释放出来从 而最终导致凋亡的发生；而Bcl-2、Bcl-x_L等抗凋亡蛋白则能够与Bax和Bak相 结合，使其不能发挥作用；另外，一些BH3-only家族成员(Bim，Bad，Bid， Bik等)又能够与Bcl-2和Bcl-x_L相结合，抑制其抗凋亡作用。因此，Bcl-2相关 蛋白之间的平衡与否对细胞凋亡起着至关重要的调控作用。研究表明，多种类型 的肿瘤细胞至少过量表达其中一种Bcl-2家族蛋白，但是在正常细胞中这些蛋白 的表达水平则相对较低。使用有机小分子拮抗这些蛋白的功能有望恢复肿瘤细胞 中的凋亡机制，从而达到消除肿瘤的目的(Huang，Z.Curr.Opin.Drug Discov. Devel.2000，3，565-574；Cory，S.；Adams，J.M.Nat.Rev.Cancer2002，2，647-656)。