[发明专利]一种2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体的涉及一种2，3-二氢-1H-1，4-苯并二 氮杂卓类化合物的制备方法。

背景技术

近年来，2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂草类化合物作为药物重要中间 体受到日益高度重视。目前，该化合物主要的合成方法为：

W.Wenner(3H-1，4-Benzodiazepine-2，5(1H，4H)-dione and Related Compounds，J.Org.Chem.1962，27，p3606)等人报道了一种由苯胺衍生物 出发合成2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮卓类化合物的方法。但该方法合成路 线长，产率较低，无任何工业应用价值。

E.Betakis(2，3-Dihydro-1H-1，4-benzodiazepines from 2-Halobenzaldehydes and 1，2-Ethanediamine：a New，Simple Synthesis，Synthesis，1988，p820)等人 报道了一种2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂卓类化合物的合成方法：在甲苯 中，将邻卤代苯甲醛和乙二胺经脱水缩和反应制得产物，反应结束后，使用 惰性有机溶剂进行慢速析晶，得到产品。该方法的工艺后处理繁琐，并且产 率较低，仅为20-30％，产物纯度较低，约为80-90％(HPLC)，不能满足医 药工业对高纯度产品的生产需要。

发明内容

本发明的所要解决的技术问题是为了克服现有技术制备2，3-二氢 -1H-1，4-苯并二氮杂卓类化合物的方法后处理步骤繁琐，产品产率和纯度较 低，不能满足医药工业所需高纯度产品的需要的缺陷，而改进了纯化方法， 从而提供一种产率高，产品纯度很高，工艺简单，操作方便，易应用于大规 模工业化生产的方法。

本发明的方法包括如下步骤：惰性溶剂中，加入乙二胺、甲酸和铜粉进 行反应，之后滴加入如式A所示的邻卤代苯甲醛进行反应；反应结束后，蒸 除惰性溶剂，趁热加入醇类溶剂，冷却析出晶体，收集晶体即可。

其中，X为F、Cl、Br或I；R为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、 正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、苄氧基、亚甲二氧基、二 甲基氨基、二乙基氨基或硝基。

其中，所述的醇类溶剂为本领域常用醇类溶剂，一般为C₁-C₁₀的醇类溶 剂，较佳的为为甲醇、乙醇和丙醇中的一种或多种，更佳的为甲醇和/或乙醇。 所述的醇类试剂的用量较佳的为ml醇/0.2～0.5g产物，更佳的为ml醇/ 0.3～0.5g产物，最佳的为ml醇/0.4～0.5g产物。这里的产物的量可按下述公 式估算：理论产物产量(即产率为100％时的产量)×55-80％，其中55-80％ 为本发明的方法可达的产率范围。计算时可任选该产率范围中的一个值。所 述的蒸除惰性溶剂的程度按本领域常规重结晶时蒸除在先溶剂的量操作；本 发明中，较佳的至少蒸除60％的惰性有机溶剂；为利于工业化，更佳的蒸除 60～70％的惰性有机溶剂。所述的趁热的温度较佳的为40～70℃，更佳的为 50～60℃。所述的冷却析出晶体的温度较佳的为-20～30℃，更佳的为-10～10℃。 析晶的时间较佳的为20～60小时，更佳的为24～48小时。

本发明的方法中，反应时的各条件可参照现有文献(E.Betakis (2，3-Dihydro- 1H-1，4-benzodiazepines from 2-Halobenzaldehydes and 1，2-Ethanediamine：a New，Simple Synthesis，Synthesis，1988，p820)的方法 操作，优选条件如下：