[发明专利]福莫司汀固体脂质纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药剂学领域，具体涉及含有抗肿瘤活性成分福莫司汀的固体脂质纳米粒及其制备方法。

背景技术

恶性胶质瘤为常见的脑部肿瘤，主要的治疗方法是手术和术后放疗。手术本身很难完全切除全部肿瘤，单纯手术治疗恶性脑胶质瘤的生存期约为4个月。放疗和化疗综合治疗方法可延长恶性脑胶质瘤病人的生存时间约9～12个月。化疗作为恶性胶质瘤手术和放疗的补充，特别是对于某些复发的或者已经接受放疗的病例，可能是最主要的治疗方法，已逐渐受到临床和研究工作者的重视。福莫司汀是由法国施维雅公司研制开发的亚硝基脲类抗肿瘤药，商品名为“武活龙”，属第三代亚硝基脲类药物，于1989年11月在法国上市，其抗肿瘤机制主要是通过在体内和DNA酶作用抑制DNA和RNA合成，其特殊结构在于增加了丙酰胺磷酸脂，再加上低分子量、高脂溶性，使其更易透过血脑屏障，因而对脑瘤具有良好治疗效果。经动物实验和临床研究证实，本品具有广谱抗肿瘤活性，尤其是对恶性胶质瘤、黑色素瘤疗效显著，因而被列为脑肿瘤化疗首选的一种药物。据文献报道，该药虽然有良好的通过血脑屏障的作用，并能有效地抑制肿瘤生长，但其较明显的胃肠道反应和延迟性骨髓抑制限制了其进一步的持续应用。

由于福莫司汀不溶于水，因此在制备成制剂时存在一定困难。目前上市的福莫司汀均为法国施维雅药厂生产的冻干粉，由于该药水溶性差，需用有机溶剂来增加福莫司汀的溶解度，从而对冻干设备有特殊要求，且该产品稳定性差，在2-8℃只能保存9个月。为解决上述问题，中国专利文献(专利号：ZL 200410024870.9)采用溶媒结晶法制备注射用无菌粉针，使药物的稳定性提高；另有专利文献(申请号：200710126506.7)报道了注射用福莫司汀冻干粉针的制备方法，以上制剂存在对仪器设备有特殊要求、工业化生产困难等问题，因此，需寻求一种有效的制剂，可以提高药物的稳定性、溶解度及抗肿瘤效果，减少毒副作用，增强福莫司汀的临床应用性。

固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)是在20世纪90年代初发展起来的一种可替代乳剂、脂质体和聚合物纳米粒的新型胶体给药系统，它是以天然的或人工合成的脂质材料为载体，将药物吸附或包裹于脂质材料中制成的纳米给药体系。它所含有的脂质成分机体可利用、可生物降解，与聚合物纳米粒相比，它的毒性更低。与脂质体相比，由于药物被包封在脂质骨架中，不存在药物在贮存过程中的泄漏问题。SLN还具有缓释、控释、靶向作用。SLN的水分散系统可以进行高压灭菌或辐射灭菌，具有长期的物理化学稳定性，也可通过冷冻干燥或喷雾干燥制成固体制剂，同时，可采用高压均质机进行制备，实现工业化生产。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种性质稳定且可采用现有技术工业化生产的福莫司汀固体脂质纳米粒，本发明将福莫司汀包裹于内脂核中，增加了福莫司汀的水溶性，具有长期物理化学稳定、可控制药物释放、靶向定位释放等优点，既能减少福莫司汀自身的毒性反应，又能提高福莫司汀的生物利用度及其治疗指数。

本发明的另一目的是提供上述福莫司汀固体脂质纳米粒的制备方法，而且制备方法灵活多样，均采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量保持稳定，可直接或二次加工制备注射或口服制剂。

本发明的又一目的是提供一种福莫司汀固体脂质纳米粒固体制剂，该固体制剂是上述福莫司汀固体脂质纳米粒加入支架剂并采用冷冻干燥或喷雾干燥的工艺制成的。

本发明的再一目的是提供一种福莫司汀注射剂或口服制剂，其是由上述的福莫司汀固体脂质纳米粒制备而成的。

本发明的福莫司汀固体脂质纳米粒由包含以下重量份的原料制备而成：

福莫司汀：    1份

脂质材料：    5-80份

乳化剂：      0.1-50份。

优选地，本发明的福莫司汀固体脂质纳米粒由包含以下重量份的原料制备而成：

福莫司汀：    1份

脂质材料：    5-50份

乳化剂：      0.4-30份。