[发明专利]新型咪唑酮类抗肿瘤化合物及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明是关于一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物，以及生产该类化合物的方 法。

背景技术：

肿瘤严重威胁人类生命健康，是仅次于心脑血管疾病的第二大杀手。近年来，由于不良 的生活习惯以及环境污染等原因，肿瘤特别是恶性肿瘤的发病已逐年上升并且呈年轻化的趋 势，因此肿瘤的防治形势已越来越来严峻。

大量实验证明以微管为抗肿瘤药物的作用靶点能显著抑制肿瘤细胞的生长。秋水仙碱结 合位点是微管蛋白中一个重要的药物结合位点。已有研究显示许多不同类型的小分子能结合 于此位点，但是因为较低的水溶性、严重的毒副作用以及容易产生耐药性等问题，限制了它 们的临床应用与开发。因此迫切需要开发高效、低毒、化学性质良好的新型抗肿瘤药物。

发明人通过对复合物晶体结构中秋水仙碱结合位点的性质分析、对已有抑制剂的结构模 型研究以及对接模拟实验，开展了基于微管蛋白的药物设计工作。针对新发现的潜在药物结 合位点设计了一类新结构类型的微管蛋白抑制剂。由于结构中引入了额外的亲水性基团，因 而抑制剂与蛋白的结合强度以及抑制剂的水溶性具有改善。

发明内容：

发明人根据对微管蛋白中秋水仙碱结合位点的分析、对已有抑制剂的结构模型研究以及 对接计算模拟实验，设计了一类全新结构类型的微管蛋白抑制剂。本发明的新型微管蛋白抑 制剂的结构通式为：

其中X可以为-NH-或者-O-以形成不同的酰胺或酯。

R基团为各种取代的芳环和芳杂环，如取代苯环、取代萘环、取代吲哚环。芳环上取代 基的位置可以是2位、3位、4位取代。取代可以是单取代、多取代(包括双取代、三取代或 者四取代)，多取代中取代基之间也可以相互连接成环。芳环中、芳杂环中取代基包括：

(1)H、F、Cl、Br、I

(2)低级烷基，如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基

(3)低级烷氧基，如：甲氧基、乙氧基

(4)氢键受体、供体基团，如：氰基、硝基、氨基、羟基

本发明化合物的合成路线分为三步叙述：

一.中间体2-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸(VII)的合成

具体操作过程为：

1.3，4，5-三甲氧基苯甲酸(I)与氯化亚砜反应生成3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(II)；

2.3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(II)在乙醇钠条件下与乙酰乙酸乙酯反应生成3-氧代-2-(3，4，5- 三甲氧基苯甲酰基)丁酸乙酯(III)；

3.3-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)丁酸乙酯(III)用浓氨水和氯化铵处理得到3-氧代 -3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酸乙酯(IV)；

4.3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酸乙酯(IV)在乙醚溶剂中，以乙酸铵催化与N-溴代丁 二酰亚胺(NBS)反应生成2-溴代-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酸乙酯(V)；

5.2-溴代-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酸乙酯(V)与脲反应得到2-氧代-5-(3，4，5-三甲 氧基苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(VI)；

6.2-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(VI)以氢氧化钠水解得到 中间体2-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸(VII)；

二.酰胺类目标化合物的合成

具体操作过程为：

中间体(VII)以二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下与苯胺类化合 物反应生成相应的酰胺类目标化合物(VIII)。

三.脂类目标化合物的合成

具体操作过程为：

中间体(VII)以二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下与酚类化合物 反应生成相应的脂类目标化合物(VIII)。

具体实施方式：

一.化合物的合成