[发明专利]一类新的非环核苷膦酸酯类化合物及其组合物、制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物学领域，涉及药物合成和药理学领域，更具体而言，涉及含有氨基酸基团的非环核苷膦酸酯类化合物及其组合物、制备方法和在制备抗病毒药物中的用途。

背景技术

据世界卫生组织估计，目前全世界大约有3.5亿HBV(hepatitis B virus，HBV)携带者，仅中国就有1.2亿HBV携带者。HBV慢性感染可引起慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)、肝硬化(liver cirrhosis)和原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)等相关疾病。目前治疗乙型肝炎的主要药物为干扰素和核苷类化合物。α-干扰素联合利巴韦林不仅疗效有限而且不良反应较多，因此核苷类化合物是近年来乙肝抗病毒药物研究的主要领域[Current Medicinal Chemistry，2003，10，1825；Expert Opinion on InvestigatinalDrugs 2003，12，1269；Current Drug Targets-Infections Disorders 2005，5，307]。

核苷类抗病毒药物分为核苷类似物和非环核苷膦酸酯。非环核苷膦酸酯类似物具有广谱的抗病毒活性，该类化合物的特点是结构中具有稳定的膦酰基甲基醚结构，其O-C-P键连接使非环核苷膦酸酯具有很高的生物(酶)学及化学稳定性。与核苷类似物相比，由于非环核苷膦酸酯结构中具有膦酸酯部分，能有效地绕开病毒编码激酶催化的初次磷酸化过程，因而对于不能编码胸腺嘧啶激酶或胸腺嘧啶激酶水平较低的病毒能产生较好的抑制效果。目前上市的非环核苷膦酸酯类抗病毒药物有西多福韦、阿德福韦二吡呋酯以及替诺福韦酯三种药物，其中阿德福韦酯是继拉米夫定后上市的第二个小分子抗HBV药物，而且对拉米夫定耐受的变异乙肝病毒(YMDD)有很强的活性(Expert Opinion on Pharmacotherapy 2004，5(11)：2361-7)。替诺福韦酯福马酸盐(Tenofovir diisoproxil fumarate)作为抗HIV药物已上市，作为抗HBV药物目前进入III期临床研究。LG Life Sciences公司研制的PMCG二吡呋酯前药LB 80380，目前进入II期临床[Current Drug Targets-Infectious Disorders2005，5，307]。

非环核苷膦酸酯类化合物在生理pH条件下离解为双负离子的膦酸基团使其不易透过细胞膜吸收，生物利用度很低，并且还存在剂量依赖性肾毒性，限制了其作为抗HBV药物的应用，必须制成膦酸酯前药才能用于临床。因此，前文提及的已上市和正在临床研究的药物均为膦酸酯前药。

而且，非环核苷膦酸酯类药物普遍存在以下缺点：(1)化学性质不稳定，其对于血清酶介导的水解反应高度敏感，不能有效增加作用部位药物浓度[Pharmaceutical Research.1997，14(4)：492-496.]；(2)转化一分子的核酸需要释放两当量的具有潜在毒性的甲醛和特戊酸[Drugs of the Future 2004，29(2)；163-177]。

为了克服以上缺点，本发明提供一类新型非环核苷膦酸酯类化合物及其合成方法和用途。

发明内容

本发明的一个目的是提供下面通式(I)表示的非环核苷膦酸酯类化合物或其各种光学异构体、各种晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物。

(I)

本发明的另一个目的是提供含有通式(I)所示化合物中的一种或多种为主要活性成分的药物组合物。

本发明的又一个目的是提供通式(I)所示的非环核苷膦酸酯类化合物或其各种光学异构体、各种晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供通式(I)所示的非环核苷膦酸酯类化合物或其各种光学异构体、各种晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物，以及含有式(I)所示化合物为主要活性成分的药物组合物在制备治疗病毒感染性疾病特别是HBV和HBV病毒引起的感染性疾病的药物中的应用。

下面对本发明进行具体的说明。

本发明提供如下通式(I)所示的非环核苷膦酸酯类化合物或其各种光学异构体、各种晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物：

通式(I)中：