[发明专利]一种喹唑啉衍生物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，提供了一种喹唑啉衍生物及其医药用途，具体地说涉及一种用于治疗与血管发生相关的疾病的含激酶插入区受体(KDR)抑制剂。

背景技术

血管发生(Angiogenesis)是一个从先前已存在的血管上长出新血管的物理过程，它往往发生于健康机体用于恢复伤口时，如恢复受损伤组织的血流。

过量的血管增生可被一些特定的病理状况所启动，如肿瘤、老年黄斑病变(Age-related Macular Degeneration，AMD)、风湿性关节炎、银屑病等。因此在这些状况下，新生的血管往往营养病理组织而破坏正常组织，如在肿瘤中，新生血管可使肿瘤细胞进入到血循环，从而侵入其他正常组织。

血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)，及其受体，如含激酶插入区受体(Kinase insert Domain-containing Receptor，KDR)一起形成了一个很重要的血管生成途径。研究表明，通过抑制KDR可导致内皮细胞的凋亡，从而抑制血管的形成(Rubin M.Tuder，Chest，2000；117：281)。因此KDR抑制剂可作为治疗与血管发生相关的疾病的制剂。

发明内容

本发明首先提供了一种结构式(I)的能够抑制KDR活性的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中结构式(I)为：

其中，X为O、S或NR，其中R为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷羰基、烷氧基羰基、氨基羰基或氨基磺酰基；

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀独立地选自H、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷羰基、羧基、烷氧基羰基、羰基氨基、取代的羰基氨基、磺酰基氨基、氨基羰基、取代的氨基羰基或氨基磺酰基；R₃和R₄一起还可以与和它们相连的碳原子组成一个4-7元的碳环或杂环，其中包括芳香环，该环上包括1-3个杂原子，其中杂原子为N、O或S；

Z为N或C-CN。

在本发明的结构式(I)的喹唑啉衍生物的一种优选方式中，X为O、NH或N-CH₃；

另一优选方式中，Z为N；

另一优选方式中，R₇为-C(O)NR_aR_b，其中R_a和R_b独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，或者R_a和R_b与N原子一起形成一个含有1-3个杂原子的3-8元环；

另一优选方式中，R₆为烷基，优选的为甲基；

另一优选方式中，R₃和R₄分别为烷氧基，优选的为甲氧基；

进一步优选的方式中，R_a和R_b独立地选自H、烷基(优选的为甲基)或环烷基(优选的为环丙基)。

如本文所用，所述的“烷基”，除非另有说明，指的是含有1-10个碳原子(即C1-C10，较佳地C1-C5，更佳地C1-C3)的直链或支链烃基。例如，烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。所述的“烷氧基”指的是含氧的烷基。所述的烷氧基、烷硫基、烷羰基、烷氧基羰基等中涉及的烷基定义如上述。

如本文所用，所述的“烯基”指得是含有一个或多个碳碳双键的2-10个碳原子(即C2-C10，较佳地C2-C5，更佳地C2-C3)的直链或支链烃基。例如，烯基包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。

如本文所用，所述的“炔基”指得是含有一个或多个碳碳叁键的2-10个碳原子(即C2-C10，较佳地C2-C5，更佳地C2-C3)的直链或支链烃基。例如，炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。

如本文所用，所述的“芳基”，除非另有说明，指的是含有6个碳原子的单环芳烃，10个碳原子的双环芳烃，14个碳原子的三环芳烃，并且每个环上可以有1-4个取代基。例如，芳基包括但不限于苯基，萘基，蒽基。