[发明专利]5－(α－环丙基羰基－2－氟苄基)－2－氧－2,4,5,6,7,7a－六氢噻吩并[3,2－c]吡啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法技术领域。

背景技术

血栓可使主要脏器发生缺血和梗塞，也可引起水肿和静脉功能不全，从而引发各种机能障碍。目前用于临床的抗血栓代表药物为氯吡格雷、阿司匹林和阿西单抗。氯吡格雷的作用强度比阿司匹林强、副作用小，临床用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠状动脉综合症、预防冠状动脉呢支架植入术后的支架内再狭窄和血栓性并发症等。普拉格雷是与氯吡格雷类似的四氢噻吩并吡啶类化合物，临床三期显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望成为一个良好的抗血栓药物。

制备普拉格雷的一个重要中间体，5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的结构式如下：

中国专利92111584公开了一种5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的合成方法，其合成路线如下：

该方法是用2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式1化合物)和α-溴代邻氟苄基环丙基酮(式2化合物)为原料，在碱性条件下反应得到5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式3化合物)。

但上述方法的缺陷在于，式(1)化合物作为制备普拉格雷的重要原料，目前在市场上并没有廉价的工业品可买。而且，在公开的现有技术美国专利US470510中，其合成方法是由4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在低温下与正丁基锂、硼酸三丁酯反应，得到5-三苯甲基-2-氧-2，4，5，6，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，最后与甲酸反应得到目标产物。其反应条件非常苛刻，需要-40℃的低温，同时正丁基锂易燃易爆，会给大规模生产带来危险。

鉴于5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶目前作为制备普拉格雷的一个重要中间体，因此需要研究出一种经济、安全的制备方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种新的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，该方法克服了现有合成5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶技术的上述缺陷，非常适于工业大生产，且收率比现有的方法高。

本申请的发明人经过大量实验，惊奇的发现，可直接利用现有的化合物，通过一步反应即可制备出5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，不仅反应稳定、收率高，而且反应条件温和。其采取的具体技术方案如下所示：

5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其步骤是：将下式的化合物VIII在酸性条件下反应

其中R代表烷基。优选1～20个碳原子的烷基，特别优选1～3个碳原子的烷基。

上述的制备方法，式VIII化合物在酸性条件下反应脱除氧上的保护基得到式目标化合物IX，所用的酸可以是无机酸，如盐酸、磷酸、硫酸、硝酸等；也可以是有机酸，如甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等。pH优选的范围是小于2。

较佳的的方案还可以是：式VIII化合物是通过式VI化合物与式VII化合物反应得到的

其中R代表烷基，X代表Br或Cl。优选1～20个碳原子的烷烃，特别优选1～3个碳原子的烷烃。

上述式VI化合物和式VII化合物在碱性条件下反应得到式VIII化合物，所用的碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾等。在此缩合反应过程中，还可以加入催化剂，如碘化钠或碘化钾。

更佳的方案是：式VI化合物是通过如下步骤制备的

步骤一：式I化合物和式II化合物在碱性条件下反应

得到式III化合物，

步骤二：式III化合物卤化得到式IV化合物，

步骤三：式IV化合物与醇钠或醇钾在催化剂条件下反应得到式V化合物，

步骤四：式V化合物脱苄基即得到目标化合物VI