[发明专利]一种医药中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体及其制备方法领域。

背景技术

血栓可使主要脏器发生缺血和梗塞，也可引起水肿和静脉功能不全，从而引发各种机能障碍。目前用于临床的抗血栓代表药物为阿司匹林、氯吡格雷和阿西单抗。氯吡格雷的作用强度比阿司匹林强、副作用小，临床用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠状动脉综合症、预防冠状动脉呢支架植入术后的支架内再狭窄和血栓性并发症等。普拉格雷是与氯吡格雷类似的四氢噻吩并吡啶类化合物，临床三期显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望成为一个良好的抗血栓药物。普拉格雷的化学名称为：2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，结构式如下：

中国专利92111584公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下：

该方法是用2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式1化合物)和α-溴代邻氟苄基环丙基酮(式2化合物)为原料，在碱性条件下反应得到5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式3化合物)，然后酰化得到2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(即普拉格雷)。

但上述方法的缺陷在于，式(1)化合物作为制备普拉格雷的重要原料，目前在市场上并没有廉价的工业品可买。而且，在美国专利US470510公开的现有技术中，其合成方法是由4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在低温下与正丁基锂、硼酸三丁酯反应得到5-三苯甲基-2-氧-2，4，5，6，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，最后与甲酸反应得到的。其反应条件比较苛刻，需要-40℃的低温，同时正丁基锂易燃易爆，会给大规模生产带来危险。

鉴于普拉格雷良好的药用前景，因此需要开发一种新的合适的中间体。

发明内容

本发明的目的之一就是提供一种新的普拉格雷中间体，该中间体制备方法简单，克服了现有合成普拉格雷技术的上述缺陷，非常适于工业化大生产，且收率比现有的方法高。

本发明的另一个目的是提供上述中间体的制备方法。

为达上述目的，本发明采取的具体技术方案如下：

一种医药中间体，其结构式如下：

R代表烷基，优选1～20个碳原子的烷基，特别优选1～3个碳原子的烷基。

如果需要的话，上述的医药中间体还可以是对应的盐，优选为盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐等。

上述医药中间体的制备方法，包括

步骤一：式(I)化合物和式(II)化合物在碱性条件下反应

得到式(III)化合物，

步骤二：式(III)化合物卤化得到式(IV)化合物，

步骤三：式(IV)化合物与醇钠或醇钾在催化剂条件下反应得到式(V)化合物，

其中X代表Br或Cl，R代表烷基。

上述的步骤一，反应时所用的溶剂是本领域技术人员已知的，包括醇、酯类、二氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、乙腈、DMF等，优选乙腈和DMF，更优选的是DMF。反应温度根据所用的溶剂，本领域技术人员可以选定最佳的温度范围。可以使用的碱包括无机碱和有机碱，如如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺等，优选无机碱如碳酸钠、碳酸钾等。另外还可以加入催化剂如碘化钠、碘化钾等。

上述的步骤二，卤化反应时优选使用溴、氢溴酸溶液和双氧水。

上述的步骤三，反应时所用的溶剂是本领域技术人员已知的，包括甲醇、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲亚砜，优选四氢呋喃或二氧六环，最优选为二氧六环。卤化反应时所用的催化剂包括亚铜盐或亚铜盐与碘化物的混合物，亚铜盐包括氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜，优选溴化亚铜或碘化亚铜；碘化物包括碘化钠、碘化钾。所用的醇钠或醇钾包括甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、苄醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等，优选为甲醇钠或乙醇钠。

本发明新的普拉格雷中间体的制备方法，其中步骤三目标化合物如果需要的话，可以转化为对应的盐，优选为盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐等。

本发明的有益效果：本发明利用现有的工业原料简便的制备了一种新的普拉格雷中间体，使用该中间体来来制备普拉格雷，反应条件温和，不需要低温，不使用易燃易爆的原料，且收率突出，适于大规模的工业化生产。

具体实施方式

优选的实施方式和具体操作参考下面的实施例。