[发明专利]一种制备西酞普兰和S-西酞普兰的方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学，具体涉及一种制备西酞普兰和S-西酞普兰的方法。

背景技术

西酞普兰，化学名为1-[3-(二甲胺基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-氰基异 苯并呋喃，是一种新型用于治疗抑郁症的药物，它属于选择性5-羟色胺再摄取抑 制剂。具体如结构式I，其S-构型结构式II是主要活性成分。

西酞普兰由丹麦LUNDBECK公司开发，首次公开于专利DE2657013，相应 于专利US4136193，S-西酞普兰的合成首次公开于专利USRE34712，之后有很多 专利报道对西酞普兰的合成进行了研究。

专利US4136193、US4650884、WO9819512和WO9819513等报道了制备西 酞普兰的方法，如反应式-1，其中Z可以是氰基，或者任何可以通过化学反应转 化成氰基的基团，如：卤素，酰胺基，羧基，醛基等。见反应式一：

在上述专利方法中，5-取代二醇如结构式III(1-[2-(羟甲基)-5-取代基-]苯基 -4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-丁醇的简称，下同)在过量强酸的催化下化合， 有大量的杂质(如结构V)生成，这样导致了反应收率偏低，并且由于酸的用量 大，三废污染相当严重。另外，在反应过程中，结构式I的手性碳会伴随着手性 消旋化，改变最终产品的手性。

专利USRE34712中采用5-氰基二醇的S-对映体用甲磺酰基、对甲苯磺酰基、 10-樟脑磺酰基、三氟酰基或三氟甲磺酰基反应形成一种不稳定酯，这种不稳定酯 在有机碱作用条件下闭环得到S-西酞普兰。虽然，该方法条件较温和，反应较容 易，而且闭环后的手性可以保持或者有少量的消旋，但该方法反应条件苛刻，需 要无水低温进行，所用大量有机碱难于回收利用，三废污染十分严重。

专利WO2006037714中采用化合物III或其S对映体，在DEAD、磷化氢类化 合物以及强碱(如烷基碱金属化物)条件下闭环，制备西酞普兰或S-西酞普兰。 该方法由于使用了大量的DEAD和三苯基磷等物料，同样存在工业化生产环保压 力大问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计宜于工业化生产 的制备西酞普兰和S-西酞普兰的方法。

本发明提供了一种制备西酞普兰，1-[3-(二甲胺基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3- 二氢-5-氰基异苯并呋喃(结构式I)或S-西酞普兰(结构式II)的方法。

本发明采用消旋的或单一构型的5-取代二醇III或其盐，形成不稳定的酯衍生 物，在碱性条件下闭环，再经过转化反应得到西酞普兰或S-西酞普兰。本发明使 用水和其它一种与水不能混溶的惰性有机溶剂，采用K₂CO₃等无机碱取代有机碱。 如下反应式二。

化合物III或其盐(S-、R-或消旋体)与RX在碱催化条件下反应，RX同化 合物III的摩尔比例为0.5～5，优选为1.0～1.5形成不稳定酯衍生物VII，再环合得到 化合物IV。该反应在碱性水溶液存在下直接进行，反应结束后经后处理，直接制 备西酞普兰或S-西酞普兰(当化合物III的Z为氰基时)，或进一步按常规技术转化 反应制备西酞普兰或其对映体(当化合物III的Z为除氰基以外的其它基团时)，反 应过程中手性不发生或很少发生转化。

反应所用的溶剂是与水不相混溶的惰性溶剂，即在反应过程中不与水完全互 溶形成均相反应体系的溶剂。这些溶剂可以是芳烃类、脂肪烃类、卤代烃类、醚 类、酯类，具体包括但不仅限于苯、甲苯、二甲苯、环己烷、庚烷、石油醚、二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙 酸丁酯等。

反应式-2中使用的RX为卤代酰化物，如结构式VI所示，RX与羟基反应后形 成一个离去能力较强的酯基团。RX相对于二醇的摩尔用量可以在1～5倍，优选 为1～1.5倍。在结构VI中R₁可以是烷烃、取代烷烃、芳香环或取代芳香环；X是 氯、溴或碘等卤素，优选为氯。对应的酰化试剂是但不仅限于甲磺酰氯、丙磺酰 氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、10-樟脑磺酰氯等等。