[发明专利]合成(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤的方法

说明书

技术领域

本发明涉及合成(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤的方法。

背景技术

泰诺福韦(PMPA)是第一个被美国FDA批准的用于治疗HIV-1感染的核苷酸类似物，批准的适应症为与其他抗逆转录病毒药物联合应用治疗HIV-1感染。其化学名为(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤，结构式如下：

(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤(简称PMPA二乙酯，下同)是合成PMPA的关键中间体，而目前合成PMPA二乙酯的主要方法是：以腺嘌呤为原料，与(R)-碳酸丙二酯缩合生成(R)-羟丙基腺嘌呤，再在氢化锂(钠)或叔丁醇锂的催化下与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯缩合，生成PMPA二乙酯(后者在三甲基碘(溴)硅烷作用下可进一步生成PMPA)，见EP206459，US5733788，US5935946。其合成路线如下所示：

上述合成路线中，第二步的缩合反应EP206459，US5733788报道用的碱性催化剂是氢化锂或氢化钠，而这两种试剂遇水、湿空气放出氢气可燃、可爆，生产操作比较困难，且反应摩尔收率只有20～30％，且得到的PMPA二乙酯的纯度只有40～45％。而US5935946报道使用叔丁醇锂后收率虽然摩尔收率提高到了40～45％，产品纯度也提高到了60～65％，但试剂叔丁醇锂市售价格昂贵，因此目前PMPA二乙酯的生产成本比较高，同时，工业化生产也存在问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤的方法，以克服上述技术的不足，以便于工业化生产。

本发明的方法包括如下步骤：

将(R)-羟丙基腺嘌呤在溶剂中，在催化量的二烷基镁催化下与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯进行缩合反应，然后从反应产物中收集生成的PMPA二乙酯；

反应温度为25～100℃，优选35～70℃；

反应时间为3～6小时；

优选的，各个原料的摩尔比为：

(R)-羟丙基腺嘌呤∶二烷基镁∶对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯＝1∶1～10∶1～10，优选1∶1～2∶2～3；

所说的二烷基镁的烷基为脂肪烷基或芳烷基，优选的二烷基镁为二正丁基镁或二乙基镁；

所说的(R)-羟丙基腺嘌呤可以采用EP206459公开的方法合成。

所说的溶剂优选DMF或DMA；

优选的，将(R)-羟丙基腺嘌呤溶解在溶剂中，在惰性气体保护下加入二烷基镁，后滴加对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯，分2～4次加入，每次间隔0.5～1.5小时.

使用本发明的方法生产PMPA二乙酯，摩尔收率和纯度都可提高到80％以上，所用试剂安全，工艺操作易控制。

具体实施方式

实施例1

(R)-羟丙基腺嘌呤

在氮气保护下，向反应瓶中投入腺嘌呤10.0g、氢氧化钠0.12g、(R)-碳酸丙二酯8.3g、DMF 70ml，将混合物阶段性加热：90℃、110℃和125℃，中间间隔1小时，于内温125℃左右保温反应28小时，TLC显示反应终点后，获得(R)-羟丙基腺嘌呤，降温储存。面积归一化HPLC分析纯度为83％。

实施例2

(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤(PMPA二乙酯)

在氮气保护下，在实施例1得到的全部溶液中，加入二正丁基镁12.0g，后滴加对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯38.0g(分三次加入，每次间隔1小时)，加入第一次后将体系温度升到65℃，在第二次、第三次加入时都控制在65℃；

加完后保温反应3小时，TLC跟踪反应(TLC条件：氯仿∶甲醇＝6∶1，体积)。反应完全后降温到20℃，加入冰乙酸20ml，控制内温不超过25℃，pH＝5。减压蒸去溶剂。残余物中加入30ml水，用300ml二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用水洗涤3次，每次用水30ml。有机层无水硫酸钠干燥后减压蒸干，得到橙色油状物目标产物25.6g，面积归一化HPLC分析纯度为83％，收率为83.7％。

实施例3

(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤(PMPA二乙酯)