[发明专利]制备膦酰基甲氧基核苷酸类似物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及合成膦酰基甲氧基核苷酸类似物的方法。

背景技术

泰诺福韦(简称PMPA，下同)是第一个被美国FDA批准的用于治疗 HIV-1感染的核苷酸类似物，批准的适应症为与其他抗逆转录病毒药物联 合应用治疗HIV-1感染。其化学名为(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌 呤，结构式如下：

目前，PMPA的合成方法主要如EP206459，US5733788，US5935946 等文献报道的合成方法，所述方法以腺嘌呤为原料，与(R)-碳酸丙二酯缩合 生成(R)-羟丙基腺嘌呤，再在氢化锂(钠)或叔丁醇锂的催化下与对甲苯磺 酰氧基甲基磷酸二乙酯缩合，生成(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺 嘌呤(简称PMPA二乙酯，下同)，后者在三甲基碘(溴)硅烷作用下生成 PMPA。其合成路线如下所示：

上述合成路线中，第三步反应中上述方法使用的去乙基试剂是三甲基 碘硅烷或三甲基溴硅烷，这两种试剂的市售价格都比较高，因此目前PMPA 的生产成本比较高。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备膦酰基甲氧基核苷酸类似物的方法，以 克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的方法包括如下步骤：

将(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤在溶剂中，在催化量的 催化剂存在下，与三甲基氯硅烷回流反应4～8小时反应，然后从反应产物 中收集目标产物：(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤；

所说的催化剂为卤化钠，优选溴化钠或碘化钠；

所说的溶剂优选乙腈；

优选的，反应原料的摩尔比为：

(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤∶催化剂∶三甲基氯硅烷 ＝1∶1～5∶1～10，优选的为1∶1～3∶2～5；

反应通式如下：

所说的(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤，可以参照 US5935946的方法进行制备，也可以用以下方法进行制备：以腺嘌呤为原 料，和(R)-碳酸丙二酯缩合生成得到(R)-羟丙基腺嘌呤，后者再在二正丁基 镁的催化下与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯进行缩合得到。

使用本发明的方法生产(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤，使用的 试剂便宜易得，试剂安全，成本低，工艺操作易控制，且产品纯度可达到 99％以上。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。

                        实施例1

(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤(PMPA)

将38.0g PMPA二乙酯溶解在38ml的乙腈中，加入12.0g溴化钠，再 将体系控制在45℃，滴加29.0g三甲基氯硅烷，加完后升温至回流，回流4 小时，TLC跟踪反应。3小时后结束反应，70℃以下减压蒸干。将残余物 冷却到20℃后，加入70ml水，控制内温不超过50℃。再冷至20℃，加入 60ml二氯甲烷分两次萃取除去极性小的杂质。分离出的水层再加入50ml 水稀释，加热到40℃。pH计测得约1.1左右，用0.1N NaOH调pH值至 2.8；再将体系温度降到20℃，0.5小时后开始有固体析出，待有大量固体 析出后，再用0.1N NaOH调pH值至3.2，再将温度降到0℃，析晶4小时。 过滤，用水和丙酮的混合溶剂洗涤，得到PMPA湿品22.0g。

将PMPA粗品加入到10倍重量的纯净水中，加热到110℃至溶解，趁 热过滤除去不溶物。自然降温8小时，再用冰降到0℃，析晶3小时。过滤， 用水和丙酮的混合溶剂洗涤，得到PMPA精品15.9g，采用HPLC面积归一 化法分析，纯度为99.0％。

                        实施例2

(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤(PMPA)

将35.0g PMPA二乙酯溶解在38ml的乙腈中，加入16.0g溴化钠，再 将体系控制在45℃，滴加25.0g三甲基氯硅烷，加完后升温至回流，回流4 小时，TLC跟踪反应。4小时后结束反应，反应后处理基本同上，只是在 用0.1N NaOH调pH值至2.8后加入0.2g实施例1得到的PMPA作为晶种， 这样5分钟后即刻有大量固体析出，其它工序同上。得到的PMPA精品 13.6g。采用HPLC面积归一化法分析，纯度为99.2％。