[发明专利]具有降血脂作用的3－取代氧基－3’,4’－二甲氧基黄酮类化合物

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，是一类具有降血脂作用的3-取代氧基-3’，4’-二甲氧基黄酮类化合物及其制备方法和用途。

背景技术：

高脂血症是一种常见的心血管疾病，主要是由于血脂代谢紊乱引起的，在临床上分为原发性高脂血症和继发性高脂血症，常表现为高胆固醇血症(TC升高)，高甘油三脂血症(TG升高)或二者兼有。其与动脉硬化以及心血管疾病的发生发展有紧密地联系。由血脂异常，如高低密度脂蛋白胆固醇血症、高甘油三脂血症、尤其低高密度脂蛋白胆固醇血症引起的血管疾病，如外周血管疾病、冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管疾病，成为严重威胁人类健康的危险因素。高脂血症最初认为是体内过量的甘油三酯所致。后来研究发现高血浆甘油三脂只是形成此类疾病的一个重要原因，并非主要病因。其主要病因是高血清总胆固醇或高低密度脂蛋白胆固醇。因此降低血清总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇是治疗和预防高脂血症的一种重要方法。

3-羟基-3’，4’-二甲氧基黄酮、3-乙酰氧基-3’，4’-二甲氧基黄酮和3，3’，4’-三甲氧基黄酮是3-取代氧基-3’，4’-二甲氧基黄酮类化合物，结构通式如通式I所示，其中R基分别表示H、乙酰基和甲基。文献报道了当R为H时的化合物：3-羟基-3’，4’-二甲氧基黄酮具有抗氧化(Journal of CardiovascularPharmacology 2005，46(3)，302-309)、细胞毒和抗菌作用(Archiv der Pharmazie2000，333(7)，205-210；Arzneimittel Forschung 1986，36(8)，1249-53)，未见其具有降血脂活性的报道。当R为乙酰基的化合物：3-乙酰氧基-3’，4’-二甲氧基黄酮和R为甲基的化合物：3，3’，4’-三甲氧基黄酮也未见具有降血脂作用的报道。

发明内容：

本发明的目的是提供一类具有降血脂活性的3-取代氧基-3’，4’-二甲氧基黄酮类化合物(通式I)。实验证明，除了上述提及的3-羟基-3’，4’-二甲氧基黄酮和3-乙酰氧基-3’，4’-二甲氧基黄酮具有降血脂活性外，将R基团置换为本发明所示的相应基团后，均显示出较好的降血脂活性。

本发明化合物的化学结构如通式I所示：

其中R基表示：

(1)H；

(2)烷基是指包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，优选甲基、乙基和丙基在内的1～6个碳原子的直链或支链烷基；

(3)酰基是指乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、甲烷磺酰基、苯甲酰基、对氟苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对溴苯甲酰基、对碘苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对乙基苯甲酰基、对丙基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对乙氧基苯甲酰基；

(4)-COCH₂CH₂COOH，-COCH₂CH₂CH₂COOH；

(5)通过糖的1位羟基形成糖苷键葡萄糖基，鼠李糖等六碳糖；

(6)

本发明新的3-取代氧基-3’，4’-二甲氧基黄酮类化合物是以3-羟基-3’，4’-二甲氧基黄酮(化合物1)为原料制备，根据R基的不同，选用相应的试剂与其反应制得相应的化合物。合成路线举例如下：

R＝丙酰基(化合物3)

R＝丁酰基(化合物4)

R＝COCH₂CH₂COOH

(化合物5)

R＝1-D-葡萄糖基(化合物15)

3-羟基-3’，4’-二甲氧基黄酮(化合物1)的制备方法详见Yakugaku Zasshi 1951，71：1178-83.，CA 1952，46：35907。

当R＝酰基和当时，由化合物3-羟基-3’，4’-二甲氧基黄酮(化合物1)与乙酸酐、丙酸酐或者丁酸酐在浓硫酸的作用下于0～50℃反应可制得相应的3-乙酰氧基-3’，4’-二甲氧基黄酮(化合物2)或3-丙酰氧基-3’，4’-二甲氧基黄酮(化合物3)或3-丁酰氧基-3’，4’-二甲氧基黄酮(化合物4)。