[发明专利]蛇葡萄素碱性氨基酸助溶体系及其抗肿瘤活性研究

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域。更具体而言，本发明涉及具有提高的溶解性和 稳定性的蛇葡萄素制剂。

背景技术

蛇葡萄素(Ampelopsin，AMP)为蛇葡萄属植物的提取物，属多酚羟基双氢 黄酮醇类，相对分子量356，分子式为C₁₅H₁₂O₈·2H₂O，其纯品为淡黄色颗粒 状。AMP分子中含有6个酚羟基，具有弱酸性，等电点接近pH值5.0左右(孙文基 等主编，《天然活性成分简明手册》，中国医药科学出版社，1993：564)。

AMP具有毒性低、来源广泛、提取率高的优点，但其稳定性较差，易发生 氧化反应，不溶于氯仿、乙醚，易溶于乙醇、甲醇、二氯甲烷和二甲基亚砜 (DMSO)(刘德育等，蛇葡萄素微囊的制备，中药材，2003，26(5)：355-357.)。 AMP微溶于水，25℃时在水溶液中的溶解度仅为0.2mg/ml(Li-Ping Ruan等， Improving the solubility of ampelopsin by solid dispersions and inclusion complexes(通过固体分散和包埋复合物改善蛇葡萄素的溶解性)，Pharm Biomed Anal，38(2005)：457-464)。

近年来，发现蛇葡萄素在小鼠体内有抑制B16黑色素瘤生长的作用(刘德育 等，无棘根中蛇葡萄素的提取及其对黑色素瘤的抑制作用，中国医科大学学报， 1999，20(2)：127-129)，在体外可显著抑制肿瘤细胞人鼻烟癌HK-1、人乳腺癌 MCF-7细胞增殖(刘德育等，蛇葡萄素的抗肿瘤作用癌症，Chinese Journal of Cancer，2001，20(12)：1372-1375)、人早幼粒细胞白血病HL-60、K562细胞(周 宁宁等，无刺根中蛇葡萄素体外抗肿瘤作用研究，广东药学，2000，10(4)：7-8)。 蛇葡萄素对人肺癌GLC-82裸鼠移植瘤具有显著的抑制作用，提示AMP可能是一 种广谱抗肿瘤药物，并且AMP是一种低毒的抗肿瘤药物，具有较好的开发前景 (曾飒等，蛇葡萄素对人肺癌GLC282裸鼠移植瘤的抑制作用，中药材，2004， 27(11)：842-844.)。

虽然已证实了蛇葡萄素有极强的抗肿瘤作用，但其在水中极微溶解，这使 其难用于临床。如何提高AMP溶解性和溶解稳定性，制备适于临床应用的药物 剂型，是目前蛇葡萄素研究中亟待解决的关键问题。

发明内容

本发明正是针对上述的问题，提供了一种具有提高的稳定性和溶解性的蛇 葡萄素注射剂和粉针剂。

在本发明的第一方面，提供了一种蛇葡萄素组合物，其包含如下组分：

a)蛇葡萄素；和

b)碱性氨基酸，其选自：L-精氨酸、L-赖氨酸或它们的组合；

其中，组分a)与组分b)的重量比为1∶1～1∶10，优选1∶1～1∶8，更优选1∶ 1～1∶6。

在一个优选例中，组分a)与组分b)的摩尔比为1∶2.5～1∶10，优选1∶3～1∶ 8，更优选1∶3～1∶6。

在一个实施方式中，所述组合物选自蛇葡萄素注射液或蛇葡萄素注射用无菌 粉末。

在一个优选例中，所述组合物为蛇葡萄素注射液，其中以注射液的体积为基 准计，蛇葡萄素的浓度为0.01～500mg/ml，优选0.03～400mg/ml，更优选0.05～300 mg/ml。

在另一个优选例中，所述注射液中的溶剂为注射用水、磷酸盐缓冲液、丙二 醇水溶液、枸橼酸缓冲液、醋酸缓冲液或它们的组合。

在另一个优选例中，所述组合物为蛇葡萄素注射用无菌粉末。

在另一个实施方式中，所述组合物还包括组分c)pH调节剂。

在另一个实施方式中，所述组分c)选自：枸橼酸、盐酸、磷酸盐缓冲液、醋 酸缓冲液或它们的组合，从而使得组合物溶液的pH为5～9，优选pH为5.0～8.5。

在一个优选例中，所述溶液的pH为5.5～8.0，优选6.0～7.5，更优选6.5～7.2。

在另一个实施方式中，所述组分c)为枸橼酸，且组分b)碱性氨基酸与组分c)枸 橼酸的重量比为1∶0.05～1∶1，优选1∶0.1～1∶0.8，更优选1∶0.15～1∶0.5。