[发明专利]一种新注射用阿莫西林钠克拉维酸钾复方粉针剂制剂及其制备技术

说明书

技术领域：

本发明涉及药物领域，具体涉及一种复方抗生素及制备工艺和一种新的注射包装形式。 

背景技术：

阿莫西林(或其钠盐，阿莫西林钠)属β内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、体内杀菌力强、吸收好(75～90％)、达峰时间短(1～2小时)的特点，自20世纪60年代上市已来，一直在临床上得到广泛使用。但由于产β内酰胺酶致病菌株越来越广泛的出现，致病菌可使阿莫西林分子中的β内酰胺环易被水解失去活性而产生耐药性。克拉维酸钾是从链霉菌的培养液中分离获得的氧青霉烷化合物，含一个β内酰胺环，它只有微弱的抗菌活性，但具有强大的广谱β内酰胺酶抑制作用，可保护不耐酶的β内酰胺类抗生素，使之不被细菌产生的β内酰胺酶水解灭活，从而加强β内酰胺类抗生素的抗菌作用。 

将克拉维酸钾与阿莫西林钠联合应用，就解决了抗阿莫西林菌的耐药性问题，克拉维酸钾通过保护阿莫西林钠免遭β-内酰胺酶的水解而使阿莫西林钠继续发挥其杀菌作用。该复方制剂的抗菌谱较阿莫西林有所扩大，较大多数广谱抗生素(如头孢噻肟、头孢他啶、喹诺酮类抗菌剂等)的抗菌活性强，特别对呼吸道感染的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎布兰汉菌等；尿路感染的大肠埃希菌、变形菌属、葡萄球菌属、肠球菌属等；皮肤及其附属结构感染的葡萄球菌属、厌氧菌(脆弱拟杆菌、普雷沃菌等)等感染性疾病耐药菌株的活性最强。以上可以得出：阿莫西林钠/克拉维酸钾药物中，具有抑菌灭菌作用的物质是阿莫西林钠，药品中的克拉维酸钾作为不可逆β-内酰胺酶抑制剂，其作用就在于抑制细菌产生的β-内酰胺酶的活性，不可逆得与酶的活性位点结合，使抗生素不受破坏，从而保证了抗生素的抑菌作用。 

由于单体克拉维酸钾化学性质不稳定，因此通常情况下市售的产品一般为阿 莫西林钠与克拉维酸钾的混合物形式，比例为2:1、5:1等。根据临床使用需要，阿莫西林钠克拉维酸钾制剂已经开发了多种不同比例的产品，如口服片剂2:1、5:1和7:1等。目前国内外开发的阿莫西林钠克拉维酸钾口服制剂有2:1、5:1和7:1等，其中7:1的制剂由于配方合理，抗菌效果强等特点，已经证明阿莫西林钠:克拉维酸钾为7:1时是最佳比例，在临床上有很大的优势。 

由于注射制剂起效快等特点，在阿莫西林钠克拉维酸钾口服制剂的基础上也开发了注射制剂，但目前临床仅有5:1的注射制剂。由于存在技术上的难度，尚未有人开发7:1或其他比例的注射制剂。由于无菌标准、原料含水量、结晶以及稳定性等原因，无法通过直接采用7:1口服制剂原料改变成注射制剂原料，也就是说不能简单地将7:1口服制剂改成7:1的注射制剂，必须解决原料生产工艺，切实制备出7:1注射级混合原料。 

本专利改进生产工艺，制备出7:1原料进而开发出注射剂7:1原料与产品，提高产品安全性，提高了药物稳定性。同时由于克拉维酸钾的生产成本高又有青霉素类反应，因此在确保疗效的基础上将一般的阿莫西林钠/克拉维酸钾的5:1比例调节到7:1，降低了克拉维酸钾的用量，不仅相应减小了副反应几率，而且工业成本也可以大幅下降。 

发明内容：

鉴于目前该复方药物制剂出现的不足，我们对原料与制剂的生产工艺进行了改进，对配方比例进行了调整。使得其成本下降的同时，延长了药品有效期限，同时亦保证了药物的疗效。