[发明专利]一种水溶性药物缓释微球及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种水溶性药物缓释微球及其制备方法和应用，属于医药工程的药物制剂领域。

背景技术

微球(microsphere)是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系。按制备微球的载体材料不同，主要分为天然高分子微球(如淀粉微球，白蛋白微球，明胶微球，壳聚糖等)和合成聚合物微球(如聚乳酸微球)。

自从上个世纪70年代以来，许多国家就开始研究各类载药微球的制备方法，并将其应用到包埋各种形式的药物。尽管这类微球制剂能提供持续药物释放形式，但仍然存在一些缺点。与这些缓释微球制剂有关的一个主要的问题是药物的突释现象，特别是当模型药物是亲水性药物的时侯。这是由于微球制备过程中，无论药物是否均匀分散在载体材料中，总会有部分药物分布在微球表面。第二个问题是传统的微球制备方法一个很大的缺点是在于对水溶性药物的包封率极低。其原因主要是在乳化过程中，水溶性药物易从内相中脱离并从粒子内部不断扩散至外相。这不仅降低药物的包封率，而且会在微球表面留下许多孔状通道，影响微球的体外释放。第三个问题是药物在制备微球的剧烈条件下，例如高温或溶剂蒸发过程中药物与有机溶剂长时间接触时的不稳定性。第四个问题在于这些微球剂型都无法提供速度恒定的释放模式，即零级释放规律。对于非溶蚀型材料而言，由于药物扩散通道无法在整个释放期间维持不变，导致药物释放速度的不一致；对于溶蚀型材料而言微球表面积在释放过程中是不断变化的，分散在其中的药物释放速度也无法恒定。

制备水溶性药物微球目前有三种方法，第一种方法是水包油(O/W)乳化溶剂挥发法，但这种方法制备水溶性药物缓释微球时，由于药物的水溶性导致在制备过程中大量损失，药物包封率很低。第二种方法是油包油(O/O)乳化溶剂挥发法，尽管得到包封率和载药量较高的微球，但制得微球突释现象显著，体外释放时间较短，达不到缓释的效果。近年来发展了另一种水包(油包水)(W/O/W)乳化溶剂蒸发法制备水溶性药物缓释微球。这种方法是使药物先溶于水，然后分散于有机相中，再进行二次乳化，由于药物由内水相扩散到外水相需经过一个有机层障碍，故制备过程中药物损失量减少。但是，在制备W/O/W乳液时，乳液可能存在油膜破裂，内水相聚集等原因使药物的包封率降低。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的困难，提供一种水溶性药物缓释微球。

本发明的另一目的是提供一种上述水溶性药物缓释微球的制备方法。

本发明还有一个目的是提供所述水溶性药物缓释微球的制备方法在制备微球制剂方面的应用。

本发明所述的水溶性药物缓释微球为贮库式，分为2个区域，内部是核区域，由隔离油相包封水溶性药物组成，外部是扩散区域，由药用高分子辅料组成。微球平均粒径在10～250μm。

本发明的水溶性药物缓释微球在水溶性药物的核区域与微球的外部扩散区域之间引入了疏水性的隔离层油相，在水溶性药物粉末的表面形成一层隔离油层，减缓微球外界溶媒的浸入，能明显减少药物的突释现象。本发明将水溶性药物粉末被包裹入隔离层的油相内，通过界面分子作用力包裹以及随后疏水性高分子溶液的第二次包囊，包封率都可接近于100％，不仅使水溶性药物在疏水性高分子微球中包封率大大提高，也使水溶性药物的泄漏和快速释放得以阻滞，从而更好地控制药物释放模式。

本发明所述的水溶性药物缓释微球的制备方法是采用复乳-溶剂蒸发法(S/O₁/O₂/O₃型)制备水溶性药物缓释微球，所述的制备方法包括以下步骤：

(1)配制药用高分子溶液O₂：将药用高分子辅料溶于有机溶剂中形成分散介质，药用高分子辅料在溶液中的重量g/体积ml百分比浓度为2％～20％；

(2)配制亲水性药物混悬液S/O₁：将水溶性药物粉末均匀分散于隔离层油相形成混悬液并缓慢加到分散介质中，使用超声破碎法、高速搅拌法或均质乳化法的一种或两种方法联用，制成S/O₁/O₂型乳剂，乳化条件为：室温，超声时间为0.5～10min；水溶性药物的平均粒径为1～100μm的粉末，隔离层油相中含有表面活性剂，药物粉末与隔离油相的重量比为1∶1～5；