[发明专利]诱导核受体TR3表达的强心苷类化合物及其应用有效

专利信息
申请号: 200810027772.9 申请日: 2008-04-29
公开(公告)号: CN101323634A 公开(公告)日: 2008-12-17
发明(设计)人: 姚新生;张晓坤;姜苗苗;曾锦章;张雪;王光辉;戴毅;何加友 申请(专利权)人: 暨南大学
主分类号: C07J17/00 分类号: C07J17/00;A61K31/585;A61P35/00;A61P1/16;A61P9/10
代理公司: 广州市华学知识产权代理有限公司 代理人: 陈燕娴
地址: 510632广*** 国省代码: 广东;44
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摘要:
搜索关键词: 诱导 受体 tr3 表达 强心 化合物 及其 应用
【说明书】:

技术领域

发明涉及诱导核受体TR3表达的强心苷类化合物及其应用。

背景技术

TR3是一种人源NR4A1基因编码的孤儿核受体,目前克隆的鼠源基因包括Nur77(小鼠)和NGF-IB(大鼠),它们与近年鉴定的另外两个近亲成员NOT-1和NOR-1组成一个引人注目的亚家族。TR3是一种立早基因,许多外界信号,包括各种生长因子(如神经生长因子、表皮生长因子、成纤维生长因子、血清生长因子)、钙离子载体、KCl、佛波酯、视黄酸家族、Tax蛋白等都能诱导TR3的表达。TR3家族成员的结构具有较为独特的结构特征,其转录活性主要由N端的转录激活区AF1控制,C端配体结合区口袋状结构较浅,目前尚未发现内源或外源的配体结合于此区。TR3的功能主要通过转录水平或通过蛋白水平的修饰进行调控。作为转录因子,TR3可通过单体形式或同源二聚体或寡聚体形式,与视黄醇受体RXR形成异源二聚体形式,结合到特定DNA应答元件上,调控靶基因的转录活性,在细胞生长、分化和凋亡过程发挥重要作用。

TR3的表达与细胞增殖和凋亡均有关系,在各种肿瘤中是一个关键的调控基因,同时,近年发现它可能与HBV感染引起的肝炎和肝癌有关,还可能参与动脉粥样硬化的调控。因而,TR3是人体内一个重要的靶基因。由于许多抗癌药、凋亡诱导剂以及某些中草药成分可通过调控TR3的表达和调控TR3的活性起作用,TR3作为一个非常有用的分子靶点用于筛选新的抗癌药物。TR3也是肝炎病毒蛋白作用的靶分子之一,肝炎病毒蛋白对于TR3转录因子蛋白正常调节功能的干扰,与慢性病毒性肝炎、肝纤维化、肝细胞癌的发生发展有密切关系。另外,TR3亚家族成员在血管壁高表达可能促进动脉粥样硬化发病,Nur77调控基因转录激活参与巨噬细胞炎症反应何血管平滑肌细胞增值;可以推测,Nur77位于细胞核内可能促进动脉粥样硬化,位于 细胞核外时转录激活功能被抑制,可能抑制动脉粥样硬化病变进展。因此,调控核受体TR3表达的化合物,可能在核受体TR3相关的癌症、肝炎、动脉粥样硬化等疾病的预防和治疗中显示出广阔的前景。

发明内容

本发明要解决的技术问题之一是提供具有以下通式的能诱导核受体TR3表达的强心苷类化合物:

其中:R1为CH3、CHO或CH2OH;R2为H或OH:R3为H或OH;R4 为糖类所组成的直链糖链或支链糖链。

所述R1最好为CHO,所述R2最好为H,所述R3最好为OH,所述糖类包括单糖、双糖、三糖、四糖、五糖、六糖中的一种或一种以上的组合。所述糖类更具体地:包括葡萄糖(β-D-glucose)、葡萄糖(α-D-glucose)、鼠李糖(α-L-rhamnose)、半乳糖(β-D-galactose)、半乳糖(α-D-galactose)、甘露糖(α-L-mannose)、阿拉伯糖(β-D-arabinose)、阿拉伯糖(α-D-arabinose)、木糖(β-D-xylose)、木糖(α-D-xylose)、核糖(β-D-ribose)、核糖(α-D-ribose)、来苏糖(β-D-lyxose)、来苏糖(α-D-lyxose)、夫糖(α-D-fucose)中的一种或者一种以上的组合。

所述糖类还包括6-去氧糖、2,6-二去氧糖、2-甲醚-6-去氧糖,3-甲醚-6-去氧糖、4-甲醚-6-去氧糖中的一种或者一种以上的组合。

本发明的诱导核受体TR3(Nur77)表达的强心苷类化合物的特征还在于:R1为CHO,R2为H,R3为OH,R4为β-(6-去氧-2-O-甲基)-葡萄糖基的化合物,化学名为毒毛旋花子-3-O-β-(6-去氧-2-O-甲基)-葡萄糖苷;

或者R1为CHO,R2为H,R3为H,R4为α,L-鼠李糖基的化合物,化学 名为19-醛基-毛地黄-3-O-α,L-鼠李糖苷;

或者R1为CHO,R2为H,R3为OH,R4为β-6-去氧-2-O-甲基-阿洛糖基的化合物,化学名为毒毛旋花子-3-O-β-(6-去氧-2-O-甲基)-阿洛糖苷;

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