[发明专利]磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片及其制备方法。

背景技术

川芎嗪是由中药伞形科植物川芎(Ligusticum Chuanxiong)的根茎提取的有效成分，分子式C₈H₁₂N₂，化学结构为四甲基吡嗪。磷酸川芎嗪(Ligustrazine Phophate)，为川芎嗪的磷酸盐，化学名四甲基吡嗪磷酸盐一水合物(Tetramethlprazine Phophate，TMPP)。本品在水、乙醇中溶解，在氯仿中不溶。化学结构式如下：

分子式：C₈H₁₂N₂·H₃PO₄·H₂O

分子量：252.12

熔点：173～177℃

川芎嗪具有疗效确切，作用迅速，副作用小等特点。现代药理试验结果表明TMPP为一种新型的钙拮抗剂，它的药理作用广泛，具有活血化瘀，抑止血小板聚集，阻断钙通道，提高机体免疫功能，影响一氧化氮合成酶基因表达，提高超氧化酶歧化酶活性，清除氧自由基、降低脂质过氧化物含量，改善微循环，松弛支气管平滑肌等多重药理作用。临床上主要用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛，脉管炎，对缺血性脑血管疾病的急性期、恢复期及其后遗症，如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化等均有较好疗效，并能改善这些疾病引起的偏瘫、失语、吞咽困难、肢体麻木无力、头痛、头晕、失眠、耳鸣、走路不稳、记忆力衰退等症状，同时对高血压、肺炎、小儿哮喘性支气管炎、肺纤维化和肺癌等疾病也有一定的预防作用。

现有的磷酸川芎嗪制剂品种有：片剂：50mg/片、胶囊剂：50mg/粒及注射剂：50mg/2ml。普通片及胶囊剂口服吸收和消除均非常迅速，生物半衰期仅为2.89±0.56h，常规片剂及胶囊剂每天需服药3～4次，而且口服给药会产生胃部不适、口干、嗜睡等副作用。磷酸川芎嗪注射剂为肌注，每天1～2次，15天为一个疗程，而且血药浓度会有较打波动，造成“峰谷”现象，血药浓度太高时，有可能引起毒副作用，血药浓度太低时，不能起到治疗作用。尤其对于老年人这类心脑血管病高发人群，“峰谷”现象更容易导致危险，对药物的平稳释放要求也更高。上述给药途径或给药方式给患者与医护人员带来不便与痛苦。

口服渗透泵控释片(OPT)是目前为止最理想的口服控释剂型，其以渗透压为驱动力，能使药物达到零级释放。其优点有：延长给药时间，减少给药次数；减少不良反应发生次数和程度；释药受体内条件如PH、胃肠道蠕动及食物等影响小，体内外相关性较好，极大的提高了药物的安全性和有效性。

按照其结构特点，可将口服渗透泵分为单室渗透泵和双室渗透泵两类。其中单室渗透泵片片芯包含药物和促渗剂，外包一层控释的半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，形成药物的饱和溶液或混悬液，加之高渗透辅料溶解，使膜内外存在大的渗透压差，将药液以恒定速率压出释药孔，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯药物溶尽。双室渗透泵主要适用于难溶于水或有配伍禁忌的药物。其药室以一柔性聚合物膜隔成两个室，上面的室内含有药物，遇水后形成溶液或混悬液，下面的为盐类或膨胀剂，片外再包以半透膜衣，在靠片剂上面一室的片面上用激光打一释药小孔。水分子渗透进入下层后物料溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上层药液顶出小孔。此类片剂工艺复杂，生产成本高及技术复杂。相比之下，单室渗透泵由于工艺简单而受到了广大药学工作者的青睐。