[发明专利]双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及新药物化合物，具体涉及一种双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的应用。

背景技术

癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。

以DNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及原癌基因DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方法。与端粒DNA，以及原癌基因c-myc DNA相互作用的小分子化合物具有一些共同的结构特征：具有三个或者更多的近似平面芳环结构；一条或者几条在生理条件下带正点荷的侧链。它们的抗癌作用机制主要是通过与端粒DNA或原癌基因c-myc DNA相互作用，抑制癌细胞的端粒酶活性，或c-myc基因的表达，从而抑制癌细胞的增殖。

喹唑酮是一种生物碱，是板蓝根中的有效成分。喹唑酮具有良好的抗炎作用，也有一定的抗癌活性。但是喹唑酮本身与端粒DNA或原癌基因c-myc DNA相互作用很弱。因此，以喹唑酮的母核为基础进行结构改造，是发现具有更好抗癌活性先导化合物的一条可行途径。

目前尚未见到有关双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物及其抗癌功效的报道。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一类具有抗癌活性的双脂肪胺基取代喹唑酮衍生物。该衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA以及原癌基因c-myc DNA具有很强的相互作用。

本发明的另一个目的在于提供上述喹唑酮衍生物的制备方法。

本发明的另一个目的在于提供上述喹唑酮衍生物在制备抗癌药物中的应用。

本发明的上述目的是通过以下技术方案予以实现的：

本发明根据一些与端粒DNA或c-myc DNA相互作用的小分子化合物的结构特征，在保留喹唑酮母体骨架的情况下，不同位置引入两条脂肪氨基侧链，得到与端粒DNA或原癌基因c-myc DNA具有很强相互作用的一类isaindigotone衍生物，我们称为双脂肪氨基取代喹唑酮类衍生物，该双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的化学式如式(I)所示：

其中，n＝1、2、3、4或5；

R₁、R₂可以相同，也可以不同，分别选自H、C_1-6的烷基、C_3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡噁啉基。

上述双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的制备方法如下：

(1)与吡咯烷酮进行关环反应，得到称为化合物2；

(2)与缩合，然后还原得到称为化合物3；

(3)与Cl(CH₂)_nCOCl进行烷基化反应，得到称为化合物4；

(4)与取代胺化合物进行取代反应，所得产物即为双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物。

流程如下：

上述步骤(4)中，取代胺化合物的分子式为R₁-NH-R₂、R₁-NH₂或R₂-NH₂，其中R₁、R₂可以相同，也可以不同，分别选自H、C_1-6的烷基、C_3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡噁啉基。

上述步骤(1)中，与吡咯烷酮的摩尔比例为2∶1；关环反应溶剂为甲苯；关环反应的催化剂为三氯氧磷；关环反应的反应温度为40℃～110℃，反应时间为5～12小时。

上述步骤(2)中，与反应的摩尔比例为1∶8～10；缩合反应溶剂为乙酸酐；缩合反应的反应时间为24～32小时；还原反应溶剂为乙醇；还原反应的还原剂为九水硫化钠；还原反应时间为4～8小时。

上述步骤(3)中，与Cl(CH₂)_nCOCl反应的摩尔比例为1∶10～1∶20；烷基化反应时间为3～6小时。

上述步骤(4)中，与取代胺化合物反应的摩尔比例为1∶10；取代反应溶剂为乙醇；反应时间为2～3小时。

本发明的双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物与药学上可以接受的助剂组合制备抗癌药物，抗癌药物为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等。