[发明专利]一种7－氯－2－氧代庚酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法。

背景技术

7-氯-2-氧代庚酸乙酯是合成西司他丁(Cilastatin)的重要起始原料。西司他丁是美国默克公司开发的一种肾脱氢二酞酶抑制剂，它能抑制目前临床应用的广谱抗菌药物亚胺培南(imipenem)的肾内代谢，在降低肾毒性的同时，可提高亚胺培南体内血液抑菌浓度，疗效十分显著，因而近十多年来，国内外化学工作者就如何提高合成西司他丁的纯度及收率展开了大量的研究工作。由于7-氯-2-氧代庚酸乙酯是合成西司他丁的重要起始原料，原料的纯度又是影响到产物西司他丁的重要因素，因此获得高纯度和高收率的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，就成为提高西司他丁纯度和降低该药物的生产成本的关键。

到目前为止，7-氯-2-氧代庚酸(酯)的合成技术主要有以下几种：

1、以乙酰乙酸乙酯为起始原料的合成路线：

该合成方法具体可参见EP0441371专利，其总收率在60～63％左右，该方法的缺点是合成路线较长，生产周期长，造成生产成本提高。

2、以1，3-丙二硫醇为起始原料的合成路线：

该方法的总收率在70％左右。

3、格氏法合成路线：

该方法相较上述两种制备方法，合成路线短，反应简单，但是该方法的收率相对前两种方法较低，一般在43％左右，且反应条件较为苛刻。例如，欧洲专利EP002878及美国专利US5147868均公开了一种格氏法7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，该方法的反应条件苛刻，严格要求反应容器干燥无水和氮气保护，同时该反应必须在低温下反应，以防止单格氏试剂的分解和双格氏反应发生。由于工业化生产中很难达到如此苛刻的条件，且即使达到条件，仍然无法抑制武尔兹副反应的发生，导致反应收率较低，制得的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的产品纯度较低。

又，采用格氏法时，格氏试剂的制备一般是在醚类溶剂中进行的，尤其是在四氢呋喃和乙醚中，已经成功制备各种格氏试剂，但是目前为止，在苯类溶剂尤其是甲苯中，制备格氏试剂较困难。用四氢呋喃作溶剂虽启动容易、溶解性好，但它含有环氧键(容易引起副反应)、易挥发、可产生过氧化物；而用甲苯作溶剂，刺激性较小、没有醚类溶剂易挥发，安全性提高。因而在甲苯溶液中制备格氏试剂显得尤为重要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足提供一种具有较高收率的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，该制备方法安全性好、制得的7-氯-2-氧代庚酸乙酯纯度高、生产成本低。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，以1-溴-5-氯戊烷为起始原料，该制备方法依次包括如下步骤：

(1)、1-溴-5-氯戊烷与镁进行格氏反应制备格氏液；

(2)、由步骤(1)得到的格氏液与草酸二乙酯进行加成反应制备得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯，

步骤(1)中的格氏反应在添加有有机碱的苯类溶剂中进行，且所述有机碱与苯类溶剂的体积比为0.2～0.8∶1，1-溴-5-氯戊烷与镁的摩尔比为1∶1～5，格氏反应温度为-50～50℃。

步骤(2)中，加成反应的温度为-50～30℃。

所述的有机碱与苯类溶剂的体积比优选为0.4～0.6∶1。苯类溶剂优选为苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种的混合物。

上述有机碱优选为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丁基醚、甲基叔丁基醚、三乙胺、二氧六环中的一种或多种的混合物。

格氏反应的反应温度优选为-10～25℃，反应时间优选为5～10h。

加成反应时，草酸二乙酯与1-溴-5-氯戊烷的摩尔比为1～2∶1。

本发明的更进一步的技术方案是：步骤(1)中，先将镁、部分1-溴-5-氯戊烷与部分有机碱混合引发反应得引发液，然后将剩余量的1-溴-5-氯戊烷、剩余量的有机碱及苯类溶剂混合后，滴加到所述的引发液中。

步骤(2)中，格氏液与草酸二乙酯进行加成反应得到产物溶液，产物溶液经过酸性水解反应、碱中和反应、洗涤、蒸馏得到所述的7-氯-2-氧代庚酸乙酯。

在步骤(2)中，为提高加成反应的收率，首先将草酸二乙酯与有机碱混合后，然后将由步骤(1)得到的所述格氏液加入到草酸二乙酯与有机碱的混合液中。

加成反应的温度优选为-25～-5℃。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：