[发明专利]L(+)-对氟苯甘氨酸的制备方法

说明书

所属技术领域 

本发明涉及医药中间体L(+)-对氟苯甘氨酸的制备方法，特别是选择用成本低廉的L-酒石酸作为拆分剂，及采用L-樟脑磺酸作为精制剂。 

背景技术

L(+)-对氟苯甘氨酸是合成阿瑞匹坦药物的重要中间体，其结构式见上。Aprepitant(阿瑞匹坦)是一种名为神經激素1受体拮抗剂(Neurokinin 1[NK1]receptor antagonist)的药物，可预防化疗引致的急性及延迟性呕吐。美国专利USP5691336描述化学拆分的方法：58.4克的对氟苯甘氨酸甲酯溶于110毫升的体积比为7∶1的乙醇/水混合溶液中，同28.6克(0.0799mol)的O，O’-(+)-二苯甲酰酒石酸(简称+DBT)溶于体积比7∶1的乙醇/水混合溶液相混合，于室温下反应，待完全结晶后，加入220毫升的乙酸乙酯同时反应物冷却至-20℃，过滤得到32.4克的L-(+)-对氟苯甘氨酸甲酯DBT盐。其母液再用(-DBT)去拆分，得到D(-)-对氟苯甘氨酸甲酯DBT盐。 

然后，经过重结晶后的17.5克的L-(+)-对氟苯甘氨酸甲酯DBT盐，同32毫升5.5当量盐酸加热回流1.5小时，然后真空条件下浓缩，残渣再加入40毫升的水，用乙酸乙酸洗涤分层，液层用氨水中和，结晶过滤，得到7.4克的最终产品。(ee＝98.8％) 

文献Drugs Fut[2002年；卷27；NO.3；页码：211] 

提供了如下通过手性诱导合成L-对氟苯甘氨酸的方法。(见合成单1) 

对氟苯乙酸甲酯与新戊酰氯和三乙胺溶在乙醚中，与溶于四氢呋喃的S-4-苯基-2-唑烷酮与正丁基锂的正己烷溶液反应，生成了唑烷酮衍生物，再与二甲基硅酰胺钾的甲苯溶液反应，接着与2，4，6-三异丙基苯磺酰叠氮物的四氢呋喃溶液反应，在四氢呋喃与水混合溶液中用氢氧化锂进行水解，得到化合物，再于水和乙酸溶液中，加入钯碳催化剂进行加氢还原，得到L-对氟苯甘氨酸，该路线工艺复杂，成本昂贵。 

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度，低生产成本，工艺流程短，适合工业化生产的L-对氟苯甘氨酸制备工艺。(合成路线如下) 

本发明是这样实现的，首先，将DL-对氟苯甘氨酸与甲醇进行酯化反应，生成DL-对氟苯甘氨酸甲酯，从而对羧基保护，便利于用酸性的拆分剂来化学拆分。整个合作过程见合成单2 

拆分过程的步聚 

A)DL-对氟苯甘氨酸甲酯与拆分剂L-酒石酸，消旋剂对氟苯甲醛在乙醇溶液中进行加热溶解，加入的原料摩尔比为：1∶1-1.15∶0.1-0.15 

B)本发明以乙醇作为溶剂，加入少量的芳香醛化合物对拆分过程中母液中的副产物左旋对氟本甘氨酸甲酯进行消旋，转变为混旋的对氟苯甘氨酸甲酯，可在下一批生产中套用，从而提高收率。 

C)上述反应加热温度在60-80℃，回流时间为10-30分钟，然后自然冷却至常温，一直搅拌20-36小时。 

D)生成L-对氟苯甘氨酸甲酯L-酒石酸复盐首先结晶出来，过滤，无水乙醇洗涤。 

E)L-对氟苯甘氨酸甲酯复盐经过水解中和，得到L-对氟苯甘氨酸粗品(产品纯度在98％，比旋度+132-138°)。(C＝1，HCl) 

L-对氟苯甘氨酸的精制，其步骤为 

A)将L-对氟苯甘氨酸粗品，加入水，浓硫酸，左旋樟脑磺酸重量配比为1∶(3.5-5)∶(0.18-0.25)∶(1.2-1.5) 

B)溶液在95-110℃加热回流反应30-60分钟，然后冷却至30℃。 

C)将生成的L-对氟苯甘氨酸L-樟脑磺酸结晶进行过滤，水洗涤。 

D)上述复盐，溶于5倍的水中，用氨水中和，水洗，干燥后得到L-对氟苯甘氨酸。 

本发明所述采用L-酒石酸作为拆分剂对外消旋的对氟苯甘氨酸甲酯进行拆分 

本发明加入对氟苯甲醛作为消旋剂，在70-80℃，回流30分钟进行光学消旋，使母液中的右旋对氟苯甘氨酸甲酯转变为混旋苯甘氨酸甲酯，母液可以循环套用，套用次为3次。 

本发明所述L(+)-对氟苯甘氨酸粗品用L-樟脑磺酸处理，来达到精制的要求。其原料配比为：浓硫酸；L(+)-对氟苯甘氨酸(粗品)，左旋樟脑磺酸∶水等于：(0.18-0.25)∶1∶(1.2-1.5)∶(3.5-5)