[发明专利]一种疏水性药物的载药微球及其制备方法

说明书

技术领域

一种疏水性药物的载药微球及其制备方法，属于凝胶微球的合成及药物包埋材料技术领域。

背景技术

海藻酸钠(SA)是一种由β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古罗糖醛酸(G)连接而成的天然高分子，广泛存在于各类棕色海藻中，可与多价阳离子形成简单的凝胶，成胶条件温和，该凝胶在生物体内以酶解方式生成甘露糖醛酸和葡萄糖醛酸，对机体无毒性，适合作为药物包埋材料。但是海藻酸钠亲水性太强，对疏水性药物负载量不高，容易发生突释。已有文献报道，通过海藻酸钠上的-COOH或-OH反应，对其疏水改性，如Journal of Colloid and Interface Science2006，Eilish Broderick，Henry Lyons等人报道通过酯化反应将丁胺引入海藻酸钠链段上，对其疏水改性。但-OH与-COOH反应活性不高，反应条件苛刻，而且-COOH反应后影响后续与Ca²⁺的成胶性能。本发明用新的方法对海藻酸钠进行了疏水改性，制成凝胶微球，并研究了其对疏水性药物布洛芬的包埋及缓释作用。发现SA改性后，在药物负载和缓释性能上有了明显提高。

发明内容

本发明的目的是提出一种疏水性药物的载药微球及其制备方法，对海藻酸钠进行疏水改性，使其具有特定的结构，制成凝胶微球，应用于疏水性药物进行包埋释放研究，具有优良的缓释作用。

本发明的技术方案：为实现上述目的，本发明提出将疏水链段引入海藻酸盐分子中，其具有以下的分子结构

波浪线表示疏水性的烷基胺链段(例如：辛胺、十二胺、十六胺等)。

所述疏水改性海藻酸钠凝胶微球的制备方法，采用氧化的海藻酸钠在还原剂作用下与烷基胺反应，所得改性后的聚合物溶液强力搅拌下分散于NaCl/CaCl₂混合溶液中形成凝胶微球；

(1)制备氧化海藻酸钠：在用铝箔纸包覆的单口烧瓶中，配制2％w/v海藻酸钠溶液250mL，加入一定量的高碘酸钠，密封后磁力搅拌，避光反应24h，加入1mL乙二醇终止氧化反应15min，将所得混合溶液充分透析后冷冻干燥；通过调节高碘酸钠的用量得到不同氧化度的氧化海藻酸钠；高碘酸钠与海藻酸钠单体的摩尔比从0上升到0.9，海藻酸钠的氧化度则从0增加到62.4％；

(2)制备烷基改性海藻酸钠SA-NHR：引入疏水的烷基链段是在还原剂氰基硼氢化钠作用下进行的，取2.0g氧化海藻酸钠溶于100mL pH 7.0磷酸缓冲液中配成均匀溶液，加入0.46g氰基硼氢化钠，然后加入50mL含十二胺0.01-0.04g/mL的甲醇溶液，室温搅拌12h，反应产物用甲醇沉淀，离心分离，沉淀用蒸馏水溶解，透析3天，冷冻干燥，得到烷基改性海藻酸钠SA-NHR；

(3)制备海藻酸钠凝胶微球：将烷基改性海藻酸钠溶解于水后，加入负载药物，超声振荡，分散于NaCl/CaCl₂混合溶液中形成疏水改性的载药海藻酸钠凝胶微球，将所得微球离心分离，表面用去离子水冲洗，干燥。

所述疏水改性海藻酸钠凝胶微球的应用，对疏水性药物有优良的负载和缓释作用，作为药物包埋材料应用于医药行业。

本发明的有益效果：将烷基改性海藻酸钠SA-NHR配成一定浓度溶液后，分散于NaCl/CaCl₂混合溶液中高速搅拌形成凝胶微球。将疏水改性海藻酸纳凝胶微球应用于疏水性药物的包埋释放，发现对药物负载量有较大提高，并具有较好的缓释作用。

1、通过简便温和的聚合方法，实现了对海藻酸盐凝胶的疏水改性。

2、通过在亲水性的海藻酸盐链段上引入疏水基团，且不影响海藻酸盐与Ca²⁺的成胶特性，实现了对药物的包埋释放，根据模拟人体缓释试验证明其具有优良的缓释特性。

3、该凝胶合成步骤简单，易于控制，且原料价格便宜，无毒，无污染。

附图说明

图1改性海藻酸钠的红外谱图。

图2不同接枝率的十二胺改性的海藻酸钠凝胶微球在PBS缓冲液中的积累释放量。SA(■)、8％SA-NHR(△)、12％SA-NHR()、15％SA-NHR(○)。

具体实施方式

实施例1