[发明专利]一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法

说明书

技术领域

本发明是关于一种第四代头孢菌素类抗生素盐酸头孢吡肟的合成方法，属药物领域。

背景技术

头孢吡肟(Cefepime)，最早由Bristol-Myers Squibb研制开发，于1993年首次在瑞典上市。作为第四代注射用头孢菌素，头孢吡肟对革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌显示了广谱抗菌活性，与以往的第三代品种相比，增强了抗革兰氏阳性菌的活性，特别对链球菌、肺炎链球菌的活性大大增强。目前在临床上用于防治多种细菌感染性疾病。

头孢吡肟从溶液中析出时呈无定形状态，稳定性较差，难以储存。将头孢吡肟制成相应的盐酸盐，能提高其纯度和稳定性，所以头孢吡肟通常被制成盐酸盐的形式，其化学名为：为1-[[(6R，7R)-7-[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷鎓氯盐酸盐。结构如下式所示：

头孢吡肟的合成方法，按照起始原料(母核)分类，根据已报道的文献主要有以下几种：一种是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始原料，通过硅烷化保护，在C₃位引入1-甲基吡咯烷-1-甲基，再与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯丙噻唑酯(AE活性酯，AEME)反应，得到头孢吡肟；另一种是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧苄酯(GCLE)为起始原料合成头孢吡肟的方法，如中国抗生素杂志2007：751-753。

在这些已知的合成方法中，存在原料成本高且不易得到的缺点，反应条件苛刻，反应时间长，不利于连续性、大规模工业化生产。盐酸头孢吡肟的合成技术难度较大，国内在其合成技术研究上虽有一定的进展，但成本仍较高，且质量欠佳。因此研究和开发工艺简单，低成本，高质量，并适合于大规模工业化生产的合成技术，已成为当务之急。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：解决上述现有技术存在的问题，而提供一种更适宜于大规模工业化生产、产品质量更高的盐酸头孢吡肟的合成方法。

本发明的技术方案是：一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征是该方法包括如下工艺步骤：

一、将7-ACA置于有机溶剂乙腈和四氢呋喃中，加入7-ACA投料量的2.5倍六甲基二硅烷胺和7-ACA投料量的2％三甲基碘硅烷，回流6小时，得到桔黄色反应液，冷至室温，滴加三甲基碘硅烷，然后滴加N-甲基吡咯烷，再经酸解得到7-MPCA；7-ACA与有机溶剂的重量比为1∶30；

二、所得到的7-MPCA和AE活性酯混合并置于有机溶剂和水的体积比为5∶1的混合溶剂中，用碱碳酸钾或碳酸钠调pH值至9.5，溶解并发生酰化反应得到头孢吡肟溶液，酰化反应的温度为50℃，所述的7-MPCA和AE活性酯的重量比为1∶2；所得的头孢吡肟溶液加入盐酸溶液控制PH＝1.5进行成盐反应，析晶得到盐酸头孢吡肟；

三、所得到的头孢吡肟溶液用去离子水溶剂萃取，萃取得到的水相中，加入7-ACA投料量的10％活性炭进行脱色，再经过γ-氧化铝柱层析，得到精制处理的头孢吡肟溶液；盐酸溶液摩尔浓度为10摩尔/L；在成盐反应得到的溶液中，滴加7-ACA投料量的50倍的丙酮析晶，过滤，真空干燥，直至水份小于1％，得到盐酸头孢吡肟固体；

四、在40g7-ACA置于有机溶剂中，加入35g六甲基二硅烷、300ml二氯甲烷，35℃下搅拌7个小时，然后降温至-10℃，加入30mlN，N-二乙基苯胺，滴加50ml三甲基碘硅烷，然后，搅拌反应2小时，然后，滴加7-ACA投料量的5倍N-甲基吡咯烷，滴加完毕后，保温反应1小时，然后自然升至室温反应过夜；当自然升至室温反应结束后，滴加异丙醇醇50mL+浓盐酸160mL+去离子水300mL混合液，滴加过程中控制料液温度不超过15℃，在此温度下充分搅拌10分钟至固体完全溶解，然后分液，有机相用300mL去离子水萃取，合并水相，搅拌下，快速加入650mL丙酮，产生大量晶体，搅拌5小时后，过滤，滤饼用7-ACA投料量的5倍的丙酮/去离子水(10/1)150mL洗涤，再用丙酮洗涤，真空干燥，直至水份小于1％，后得到7-MPCA重量收率110％；

五、加入7-MPCA投料量的2.5倍去离子水、7-MPCA投料量的20倍DMF，加入7-MPCA和7-MPCA投料量的5倍AE活性酯，然后冷至-5℃，滴加三乙胺，控制PH＝8，滴加过程中，温度不超过0℃；