[发明专利]注射用左旋奥硝唑磷酸二钠静脉制剂的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及含有左旋奥硝唑磷酸二钠为主要药效成分的注射剂的制剂方法。

背景技术：

左旋奥硝唑磷酸二钠为目前已上市药物奥硝唑(化学命名为：1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑)的左旋异构体的磷酸酯衍生物的二钠盐。奥硝唑目前是已上市的第三代，抗厌氧菌和原生微生物感染的药物其疗程短，耐药性好已经得到了广泛的应用。而左旋奥硝唑磷酸二钠，是在奥硝唑基础上进一步开发的药物，和奥硝唑相比有水中溶解性好，在制剂过程中无需加入能够导致不良反应的助溶性辅料，且输液对血管的刺激性也比奥硝唑低。

发明内容：

本发明为一种注射用左旋奥硝唑磷酸二钠制剂的制备方法，该方法所得的注射制剂能使左旋奥硝唑磷酸二钠保持稳定。

本发明的目的是通过以下措施实现的：

一种注射用左旋奥硝唑磷酸二钠制剂的制备方法，其制备过程为：

把活性成分左旋奥硝唑磷酸二钠，溶于偏酸性溶液，再经药用炭吸附热源、过滤、分装于冻干西林瓶中、冷冻干燥和压塞系列方法制备而成。

上述偏酸性溶液，采用一种或者多种可用于注射剂生产的有机酸，无机酸或酸性缓冲盐水溶液体系，其溶液的pH值选为2.0～6.5之间。

有机酸，无机酸或酸性缓冲盐水溶液体系如：磷酸缓冲体系，柠檬酸缓冲体系，醋酸缓冲体系，酒石酸缓冲体系。

本发明的制备方法包括以下步骤：

在配液容器中加入80％的注射用水，加入准确称量处方量102％的左旋奥硝唑磷酸二钠和柠檬酸，先将柠檬酸加入注射用水中，搅拌使溶解，再加入左旋奥硝唑磷酸二钠，完全溶解后，补加注射用水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22um的微孔滤膜精滤至澄明度合格；

测中间体左旋奥硝唑磷酸二钠含量合格后，定装量并分装于10ml西林瓶中，然后加半塞；

样品在-40℃预冻4小时；抽真空，保持真空度在10～30Pa，缓慢升温至-20℃，保持约12小时；再缓慢升温至20℃，保持4小时；压塞，轧盖，灯检；合格后包装，入库并取样全检。

左旋奥硝唑磷酸二钠本身的性质，决定其在碱性和强酸性条件下都不稳定。在碱性条件下，化合物易发生分子内亲核取代反应，分子内成环。而在强酸性条件下，本身水解就十分严重。经过多次实验，确定了冻干溶液的pH值控制在2.0至6.5的条件下，左旋奥硝唑磷酸二钠能够保持稳定。

而这种pH条件，通过一种或者多种能够用于注射剂的有机酸和无机酸和其相应的共轭碱的缓冲溶液来实现。如磷酸缓冲体系，柠檬酸缓冲体系，醋酸缓冲体系，酒石酸缓冲体系等等。如果有机酸、无机酸或酸性缓冲溶液。

本发明的特点为在无菌生产线上把活性成分，溶解到偏酸性水溶液中，再经药用炭吸附热源、过滤、调节pH值和罐装工艺后制得。

具体的实施方式：

1、处方：

原辅料名称               每1000瓶用量

左旋奥硝唑磷酸二钠       250g

柠檬酸                   60g

注射用水                 加至2000ml

制成                     1000瓶(0.25g/瓶)

2、生产工艺：

(1)药用氯化丁基胶塞、西林瓶、铝塑组合盖等均按注射剂常规要求清洗、灭菌处理。

(2)在配液容器中加入80％的注射用水，加入准确称量处方量102％的左旋奥硝唑磷酸二钠和柠檬酸，先将柠檬酸(也可以将其替换成磷酸缓冲体系，柠檬酸缓冲体系，醋酸缓冲体系或酒石酸缓冲体系)加入1800ml水中，搅拌使溶解，再加入左旋奥硝唑磷酸二钠，完全溶解后，补加注射用水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22um的微孔滤膜精滤至澄明度合格。

(3)测中间体左旋奥硝唑磷酸二钠含量合格后，pH值控制在2.0至6.5，定装量并分装于10ml西林瓶中，然后加半塞。

(4)样品在-40℃预冻4小时；抽真空，保持真空度在10～30Pa，缓慢升温至-20℃，保持约12小时；再缓慢升温至20℃，保持4小时。压塞，轧盖，灯检。合格后包装，入库并取样全检。