[发明专利]用于防治糖尿病的化合物及其合成制备方法与药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有显著抗糖尿病活性的新化合物1，3-二苯甲酰基 -5-O-乙基-myo-肌醇(1，3-Dibenzoyl-5-O-ethyl-myo-inositol)及其衍 生物，其半合成制备方法及其药物用途。

背景技术

在当今世界，全世界糖尿病患者达1.9亿(2003年)以上，其中中 国糖尿病患者总量已达近3500万人(2002年)[许樟荣，总装备部医学学 报2007，9(1)：46-49]；糖尿病及其并发症已经对人类健康和国民经济造 成很大的威胁。目前，糖尿病的主要治疗药物为口服降血糖化学合成药和 胰岛素，但它们本身分别存在低血糖反应、乳酸中毒等严重副作用[王中孝， 山西医科大学学报2000，3(6)：555-556]。新型高效、低毒的抗糖尿病新 药创制仍然是紧迫的研发课题。

经活性追踪研究，我们从红豆杉中发现一个活性显著，毒性极低或无 毒的抗糖尿病的天然化合物5-O-甲基-myo-肌醇(西曲依醇，Sequoyitol) [US Patent(PCT)：Inventors：Jingyu Liang et al.，Pub.No.： US2006/0135624A1.]。

西曲依醇是一种环己六醇单甲醚类化合物，其母核为具多个手性中心 的环己六醇。环己六醇醚类化合物的立体结构的复杂性高，它们的结构和 立体构型应该对其抗糖尿病活性具有关键影响，因此对环己六醇醚类化合 物进行构-效关系研究十分必要。本发明是对环己六醇醚类化合物进行深入 的构-效关系研究的结果。

发明内容

本发明在环己醇醚类构效研究中，从myo-肌醇出发，半合成了一系列 环己醇醚类衍生物，对其进行α-葡萄糖苷酶抑制活性的测定和对四氧嘧啶 糖尿病小鼠的药效实验。

本发明半合成制备的5-O-乙基-myo-肌醇及其衍生物(都是新化合 物)对α-葡萄糖苷酶抑制具显著活性，其IC₅₀都优于阳性对照品-阿卡波 糖，对四氧嘧啶糖尿病小鼠具显著活性，而且其中一个衍生物的活性强于 西曲依醇，极具新药研发的潜力。

本发明在合成5-O-乙基-myo-肌醇及其衍生物中，首次从肌醇出发， 成功进行myo-肌醇的5-O-烷基醚类化合物的合成，该路线可以用于制备一 系列5-O-烷基-myo-肌醇醚类化合物及其衍生物，对该类化合物的制备具 重要价值。

本发明还提供含有一种上述5-O-乙基-myo-肌醇类化合物以及一种 或多种辅助剂和/或赋型剂的药物组合物。所述药物组合物可以被制备成针 剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、糖衣丸剂、溶液剂等药物剂型。

本发明进一步提供了上述提取物用于制备治疗糖尿病的药物的用途。 所述药物能显著降糖尿病高血糖、抑制葡萄糖的吸收。所述药物可用于防 治II型糖尿病及其并发症。

更具体地说，本发明所述半合成5-O-乙基-myo-肌醇及其衍生物的方 法(见附图2)，包括从myo-肌醇(1)出发，应用原甲酸三乙酯(或原乙 酸三乙酯或原丙酸三乙酯)及溴代苯苄反应，生成1，3，5-O-次甲基(或甲 代次甲基或乙代次甲基)-2，4，6-O-三苯苄基-myo-肌醇(3)，经酸水解生 成2，4，6-O-三苯苄基-myo-肌醇(4)；2，4，6-O-三苯苄基-myo-肌醇(4) 与苯甲酰氯在吡啶存在下反应，生成1，3-O-二苯甲酰基-2，4，6-O-三苯苄 基-myo-肌醇(5)；5在DMF中，在Ag2O存在下与碘乙烷避光反应生成5-O- 乙基(或甲基或丙基)-1，3-O-二苯甲酰基-2，4，6-O-三苯苄基-myo-肌醇(6)； 6在Pd(OH)2存在下经催化氢化生成5-O-乙基-1，3-O-二苯甲酰基-myo-肌 醇(8)；6经碱性水解去苯甲酰基后再在Pd(OH)2存在下经催化氢化生成 5-O-乙基-myo-肌醇(9)和少量的5-O-乙基-2-O-苯苄基-myo-肌醇(10)。

更具体地说，本发明所述半合成的5-O-乙基-myo-肌醇醚类及其衍生物 (见附图1)为5-O-乙基-1，3-O-二苯甲酰基-myo-肌醇(8)、5-O-乙基-myo- 肌醇(9)和5-O-乙基-2-O-苯苄基-myo-肌醇(10)。本发明所述半合成的 5-O-烷基-myo-肌醇醚类及其衍生物是指该类化合物的取代烷基是乙基或 甲基或丙基。