[发明专利]普瑞巴林衍生物及其制备方法与在治疗神经性疼痛中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及普瑞巴林的衍生物、其制备方法以及它们在治疗神经性疼痛中的应用。

技术背景

神经病理性疼痛是指中枢神经系统和周围神经系统原发性疾病或功能障碍而引起的疼痛综合症，包括肿瘤压迫的顽固性疼痛、糖尿病患者的多发性神经炎疼痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛以及脊柱疾病患者压迫脊髓或神经根引起的疼痛等，可持续几天或数月。由于神经病理性疼痛产生的机制复杂，疼痛程度重，治疗效果差，疗程长，已成为困扰患者影响其生活质量甚至造成个别患者厌世情绪的主要原因。普瑞巴林是神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的一种类似物，临床研究表明普瑞巴林是治疗神经病理性疼痛有效的药物。目前，美国FDA已经批准普瑞巴林用于治疗糖尿病性外周神经病引起的疼痛及疱疹后神经痛，是FDA批准的第一个用于同时治疗两种神经痛的药物。法国的Kaplan等报道了一系列有GABA类似活性的化合物，他们将GABA与二苯亚甲基相连，增加GABA的亲脂性，促使GABA向脑内分布和转移(US4094992)。抗癫痫药物卤加比也是将γ-氨基丁酰胺与二苯亚甲基相连，增加γ-氨基丁酰胺的亲脂性。它们在体内亚胺键断裂，形成二苯甲酮衍生物、γ-氨基丁酰胺及GABA，可看作外源性GABA或GABA的前体药物(尤启东，药物化学，2004，化学工业出版社)。有鉴于此，本发明将普瑞巴林与二苯亚甲基相连，增加亲脂性，增强对血脑屏障的穿透性，提高在脑组织中的分布，增加药效。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新的具有治疗神经性疼痛药用价值的普瑞巴林衍生物。

本发明的另一目的在于提供一类新的普瑞巴林衍生物的制备方法。

本发明进一步的目的在于提供上述化合物在神经性疼痛治疗中的应用。

为此，本发明提供了结构式如I的新化合物：

其中

R₁、R₂相同或不同，各自独立地代表氢、卤素、羟基、硝基、烷基、环烷基或烷氧基。优选的本发明的化合物：R₁、R₂相同或不同，R₁、R₂代表的卤素是氟、氯、溴、碘；烷基是具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基；环烷基是具有3-10个碳原子的环烷基；烷氧基中的烷基是具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基。

更优选的本发明的化合物：R₁、R₂相同或不同，R₁代表氟、氯或甲基；R₂代表氢、氯、羟基或甲基。

最优选的本发明的化合物：R₁、R₂相同或不同，R₁代表5-氟、5-氯或5-甲基；R₂代表氢、2-氯、4-羟基或3-甲基。

本发明部分优选的化合物如下：

(S)-3-[[(5-氟-2-羟基苯基)(苯基)亚甲基]氨甲基]-5-甲基己酸(I₁)；

(S)-3-[[(5-氯-2-羟基苯基)(苯基)亚甲基]氨甲基]-5-甲基己酸(I₂)；

(S)-3-[[(5-甲基-2-羟基苯基)(苯基)亚甲基]氨甲基]-5-甲基己酸(I₃)；

(S)-3-[[(5-氟-2-羟基苯基)(3-甲基苯基)亚甲基]氨甲基]-5-甲基己酸(I₄)；

(S)-3-[[(5-氟-2-羟基苯基)(2-氯苯基)亚甲基]氨甲基]-5-甲基己酸(I₅)；

(S)-3-[[(5-氯-2-羟基苯基)(2-氯苯基)亚甲基]氨甲基]-5-甲基己酸(I₆)；

(S)-3-[[(5-甲基-2-羟基苯基)(2-氯苯基)亚甲基]氨甲基]-5-甲基己酸(I₇)；

(S)-3-[[(5-氯-2-羟基苯基)(3-甲基苯基)亚甲基]氨甲基]-5-甲基己酸(I₈)；

(S)-3-[[(5-甲基-2-羟基苯基)(3-甲基苯基)亚甲基]氨甲基]-5-甲基己酸(I₉)；

(S)-3-[[(5-氟-2-羟基苯基)(4-羟基苯基)亚甲基]氨甲基]-5-甲基己酸(I₁₀)；

(S)-3-[[(5-氯-2-羟基苯基)(4-羟基苯基)亚甲基]氨甲基]-5-甲基己酸(I₁₁)；