[发明专利]溴代PTP1B抑制剂及合成和在制备糖尿病药物中应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药，具体地说是一种溴代化合物双-(2，3-二溴-4，5-二 甲氧基-苯基)-甲烷的化学全合成方法、药理活性及药学用途。该化合物及 其衍生物作为胰岛素增敏剂，可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种慢性内分泌代谢疾病，据2007年 国际糖尿病联盟(IDF)资料，全世界成年糖尿病患者人数约2.46亿，其中2 型糖尿病(T2DM)患者占总糖尿病患者90％以上。到2025年，全世界的糖 尿病患者人数预计将达到3.8亿。目前用于治疗T2DM的药物主要有双胍 类、磺脲类、α-糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等，由于它们多是针对病症而 不是针对病因分子靶点药物的设计，因而存在各种弊端。因此，市场急需 安全有效、价格合理且能长期安全服用的降糖药物。

胰岛素抵抗是T2DM发病的关键因素，胰岛素通过与受体胞外α亚基 结合，激活受体胞内β亚基内在的酪氨酸激酶活性，导致酪氨酸残基自身 磷酸化，从而完全激活胰岛素受体酪氨酸激酶，再通过磷酸化胰岛素受体 底物将信号传递下去。酪氨酸磷酸化是胰岛素效应实现的一个重要环节， 受作用相反的一对酶即PTK和PTP所调节。PTK在胰岛素信号传递中的作 用很早即被人们所关注，但直到最近，人们才逐渐认识到PTP在糖尿病发 病中的重要性。

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(Protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)，是蛋白 酪氨酸磷酸酶家族中的主要成员之一。人类PTP1B基因位于2号染色体 20q13.1区域，小鼠PTP1B基因位于2号染色体末端H2-H3区，二者所在 的区域均与糖尿病及肥胖有关。PTP1B在胰岛素信号转导通路中起着重要 的负调控作用。研究证实，在胰岛素敏感细胞中应用PTP1B抑制剂可使胰 岛素受体及其底物磷酸化水平升高，促进葡萄糖转运子易位及增加葡萄糖 的摄取等，PTP1B抑制剂起到了胰岛素类似物和胰岛素增敏剂的作用。敲 除PTP1B基因或用反义核苷酸(ASO)抑制体内PTP1B蛋白及mRNA的表 达，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能够明显降低肥 胖症的患者几率。Gold-stein研究表明，胰岛素抵抗患者的胰岛素靶组织中 PTP1B和LARPTP表达增加，这两种PTP的表达增加能阻断胰岛素受体酪 氨酸的激活和胰岛素的信号转导。P387L是PTP1B的一种错义突变， Echwald等证实2型糖尿病患者中，该基因突变频率为1.4％，而正常对照 组仅为0.5％，故认为这一变异与2型糖尿病有关。采用PTP1B反义寡核苷 酸处理糖尿病型小鼠(ob/ob小鼠)，抑制其PTP1B表达，发现在肝、脂肪和 骨骼肌肉内PTP1B的表达下调时，ob/ob小鼠血糖恢复正常，与糖代谢有 关的各项指标都趋于正常，胰岛素钳夹实验表明，糖尿病模型小鼠的肝和 外周组织对胰岛素敏感性增强。这些结果证实PTP1B在胰岛素信号转导中 的负调控作用，它的活性增高，可能是发生胰岛素抵抗和胰岛素受体信号 受损的一个致病因素。因此，寻找小分子PTP1B抑制剂已成为治疗T2DM 的新靶点。

国际上对PTP1B抑制剂的研究不多，主要有以下几类：(1)、肽类：含 磷酸化酪氨酸残基(pTyr)的肽类底物与PTP1B有较高的亲和性，但其化学 和生物稳定性差；(2)、萘醌类Naphthnoquinone：通过修饰PTPase的活性 位点来抑制酶的活性；(3)、噻唑烷二酮类Azolidinediones：通过增加靶器 官的胰岛素敏感性来改善血糖的控制，主要包括ciglitazone、troglitazone和 rosiglitazone，但由于严重的肝脏毒性，ciglitazone已从市场撤出；(4)、 Benzo[b]naphthol[2，3-d]furans和thiophenes类：以benzbromarone(PTP1B 抑制剂，IC₅₀＝26μM)为先导化合物进行设计合成的系列Benzo[b]naphthol [2，3-d]furans和thiophenes类化合物，在小鼠体内表现出良好的降血糖活性， 但要最终成为治疗糖尿病药物还需要克服很多障碍，如电负性高、细胞膜 通透性差以及选择专一性差等，以上因素都使这些抑制剂的成药性降低。 我们从海藻中发现了一系列具有PTP1B抑制活性的溴代海洋天然产物，并 据此设计合成了强PTP1B抑制活性的化合物-双-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基- 苯基)-甲烷。