[发明专利]溴代PTP1B抑制剂及合成和在制备糖尿病药物中应用

权利要求书

1.一种溴代蛋白酪氨酸磷脂酶1B抑制剂的应用，其特征在于：

所述蛋白酪氨酸磷脂酶1B抑制剂为化合物“双-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基 -苯基)-甲烷”，其化学结构式如下：

其中苯环的2，2′和3，3′位碳所连接的基团为溴原子；4，4′，5和5′位碳与甲 氧基相接；化学名称英文为： Bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane；

所述化合物具有蛋白酪氨酸磷脂酶1B抑制活性，其化合物本身以及药 物学上可接受的盐与医药上可接受的药物载体混合制成治疗胰岛素抵抗类 2型糖尿病的片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂或注射剂。

2.按权利要求1所述溴代蛋白酪氨酸磷脂酶1B抑制剂的应用，其特 征在于：所述的化合物合成路线为，

其中所述(a)为多聚磷酸，75～85℃，50～70min；所述(b)为溴素，溴素∶ 化合物3摩尔比＝2∶1，乙酸，室温；所述(c)为溴素，溴素∶化合物4摩 尔比＝4∶1，三氯化铝，乙酸，75～85℃；所述(d)为三氟乙酸，三乙基硅烷， 室温。

3.按照权利要求2所述溴代蛋白酪氨酸磷脂酶1B抑制剂的应用，其 特征在于：所述抑制剂具体制备过程如下，

(1)按照摩尔比1∶1比例将藜芦酸、藜芦醚与多聚磷酸加入到容器瓶 中，藜芦酸与多聚磷酸的质量比为1∶4～1∶5，75～85℃搅拌反应50～70min； 冷却至60℃并在30min内向反应物中滴加反应体系5倍体积量的冰水混合 物，此时反应物中析出大量不溶于水的粉红色固体；过滤除水后，将得到 的固体溶于二氯甲烷中，固体与二氯甲烷的质量比为1∶3～1∶5，依次用等 体积的质量浓度3％氢氧化钠溶液和蒸馏水分别洗涤3～5次；无水硫酸钠干 燥二氯甲烷相后，减压浓缩得粉色固体；石油醚洗涤固体物3～5次后减压 蒸干得淡黄色固体，经过波谱分析，确证化合物为双-(3，4-二甲氧基-苯基)- 甲酮；

(2)将反应(1)中制备的化合物双-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮和乙酸 加入反应瓶中，室温下快速搅拌使固体溶解，它们的质量比例为1∶7～1∶9； 将溴素加至乙酸中稀释，它们的体积比1∶2，化合物双-(3，4-二甲氧基-苯基)- 甲酮∶溴素摩尔比＝1∶2，室温下快速滴加至反应瓶中，20min内滴加完毕； 溴素滴加完毕后，室温下搅拌继续反应1h后有浅黄色沉淀析出，TLC检测 反应终点，原料点消失后停止反应；反应液倒入盛有饱和食盐水的分液漏 斗，加入二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相；无水硫酸钠干燥，减压浓缩 后得褐色固体；丙酮反复洗涤固体，减压蒸干得微黄色粉末，经过波谱分 析，确证化合物为双-(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲酮；

(3)将反应(2)中制备的化合物双-(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲酮 和乙酸加入反应瓶中，它们的质量比例为1∶18～1∶22，升温至40～50℃加 入三氯化铝，三氯化铝∶乙酸质量比为1∶10～1∶15；搅拌反应30min后冷 却至室温；将溴素加至乙酸中稀释，它们的体积比1∶5，化合物双-(2-溴-4， 5-二甲氧基-苯基)-甲酮∶溴素摩尔比＝1∶4，室温下滴加至反应瓶中，1h 内滴加完毕，然后缓慢升温至80℃回流，TLC检测反应终点，原料点消失 后停止反应；反应液倒入盛有体积比浓度3％盐酸溶液的分液漏斗，加入 二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相，减压蒸干后得褐色固体；采用硅胶柱 色谱纯化，石油醚∶乙酸乙酯体积比＝8∶1为洗脱剂，得淡黄色粉末，经过 波谱分析，确证化合物为双-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲酮；

(4)将反应(3)中制备的化合物双-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基-苯基)- 甲酮和三氟乙酸加入反应瓶中，它们的质量比1∶9～1∶11，快速搅拌条件 下加入三乙基硅烷，三乙基硅烷与三氟乙酸体积比为1∶10，室温下搅拌反 应；TLC检测反应终点，原料点消失后加入蒸馏水终止反应；反应液用二 氯甲烷萃取3～5次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得灰白色 固体，经过波谱分析，确证化合物为双-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲烷。

4.按照权利要求1所述溴代蛋白酪氨酸磷脂酶1B抑制剂的应用，其 特征在于：在制备治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病药物中，所述化合物是具 有蛋白酪氨酸磷脂酶1B酶抑制活性的化合物，能够通过负调控胰岛素信号 转导通路，增强胰岛素受体敏感性，使胰岛素生理功能正常发挥，进而调 控血糖，达到对胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗功效。