[发明专利]一种蒽林并环衍生物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及蒽林并环衍生物，具体地说是一种蒽林并环衍生物及其合成方法。 

背景技术

如式A(a)所示蒽林是一种应用最广泛的重要的治疗银屑病的药物(Müller，K.；Reindl，H.；Breu，K.J.Med.Chem.2001，44，814-821.Müller，K.；Gruster，D.Biochem.Pharmacol.1993，46，1695-1704.Gillberg，B.O.；Zetterberg，G.；Swanbeck，G.Nature 1967，214，415.)。但是蒽林有明显的副作用，它会对用药部位周边正常的皮肤组织产生一定的腐蚀作用而引起炎症，严重限制了它的应用(Farber，E.M.；Nall，L.Drugs 1984，28，324-346.)。因此，人们长期以来一直在研究蒽林的各种衍生物，希望在保持药效的情况下尽可能的减少副作用。蒽林具有副作用的根源在于10位的CH₂在会产生氧自由基从而腐蚀正常皮肤，但具体的腐蚀过程和机理目前尚不清楚(Müller，K.Biochem.Pharmacol.1997，53，1215-1221.)。蒽林分子中的羰基和羟基保留或者被其它基团取代后的衍生物仍然具有抗银屑病的药效(Müller，K.；Prinz，H，；Gawlik，I.；Ziereis，K.；Huang，H.-S.J.Med.Chem.1997，40，3773-3780.)。如式A(b-h)所示是具有抗银屑病药效的代表性蒽林衍生物，多数衍生物仍然有明显的副作用。 

式A 

9位和9，10位取代蒽通常作为双烯体在9，10位发生Diels-Alder反应(Atherton，J.C.C.；Jones，S.Tetrahedron 2003，59，9039-9057.)，9-蒽酮也能发生类似反应(Koerner，M.；Rickborn，B.J.Org.Chem.1990，55，2662-2672)。1-苯乙炔基Fischer卡宾化合物与醇类和酚类化合物在碱性条件下发生C-加成或O-加成Michael反应已有报道(Aumann，R.；Jasper，B.；Organometallics 1994，13，3502-3509.Aumann，R.Chem.Ber.1992，125，2773-2778.Aumann，R.； R.；Kotila，S.Organometallics 1996，15，4842-4851.)。 

因此可以推断，具有部分蒽酮和酚类结构特征的蒽林可能具有类似蒽酮和酚类的反应特性。本发明研究了1-苯乙炔基Fischer卡宾化合物和蒽林的反应，合成了四种蒽林的并环衍生物，并系统研究了该合成方法。本发明能够合成出利用传统有机合成方法难以制备的蒽林并环衍生物；所得到的新型蒽林并环衍生物基本保留了药理活性骨架并封闭了蒽林的10位，可以有效抑制氧自由基的产生，可作为低副作用的抗银屑病药物。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应条件温和、简单方便的合成复杂蒽林并环衍生物的方法。 

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下： 

以1-苯乙炔基Fischer卡宾化合物(1)为合成子，与蒽林(2)经过连续加成/环化以及氧化脱金属反应，得到四种蒽林的并环衍生物，蒽林并环衍生物的结构式如下， 

(1)所述蒽林并环衍生物(3)的合成方法，其特征在于：合成反应路线如式B所示的反应，以蒽林(2)为起始原料，与1-苯乙炔基Fischer卡宾化合物(1)反应，得到蒽林并环衍生物(3)和三种含金属卡宾官能团的蒽林并环衍生物(4)、(5)或(6)。 

式B 

其中： 

起始原料为蒽林(2)，化合物1为Fischer卡宾化合物合成子，M为VI族过渡金属元素。化合物(3)为蒽林并环衍生物；化合物(4)、(5)或(6)为含蒽林骨架的Fischer卡宾化合物。 

反应条件为三乙胺用量为蒽林的0.5-1.5倍，甲苯、乙醚、四氢呋喃和 二氯甲烷等为反应溶剂，室温反应。 

反应溶剂为一种或一种以上有机极性或非极性惰性溶剂；反应时间为：2-39小时；反应温度为室温：23-28℃；反应结束后按常规的分离方法进行产物分离获得产品蒽林并环衍生物(3)。