[发明专利]雷莫司琼的合成方法

说明书

技术领域

本发明属四氢苯并咪唑衍生物的制备方法领域，尤其涉及一种合成5-HT₃受体拮抗剂--雷莫司琼的方法。

背景技术

雷莫司琼(Ramosetron)化学名称为{(R)-5-[(1-甲基-IH-吲哚-3 -基)羰基]}-4，5，6，7-四氢-IH-苯并咪唑}，是一种新型高选择性5-HT₃受 体拮抗剂，临床上用于预防和治疗儿童和成人癌症化疗、放疗和手术后引发的 恶心和呕吐等消化道症状。

作为已有制备方法，在日本专利(日本平6-25153)中记载的雷莫司琼 的制造方法，具体地是在磷酰氯存在下使用1-甲基-1H-吲哚与N，N-二乙基- 4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-甲酸酰胺或N-[(4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-基)羰 基]吡咯烷进行缩合反应，得到外消旋体的雷莫司琼，然后通过光学活性拆分 剂进行光学拆分得到雷莫司琼。由于该制造方法在反应过程中使用了4，5，6，7- 四氢苯并咪唑-5-甲酸的酰胺衍生物，因此工业生产成本较高，且在使用光学 活性的4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-甲酸的酰胺衍生物作为原料时，得到的也是 外消旋体的雷莫司琼，因此效率较低。其反应原理如下：

另外，在中国专利(CN1696128)中介绍了以1-取代酰基-4，5，6，7-四氢 苯并咪唑-5-甲酰氯代替4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-甲酸的酰胺衍生物，在 磷酰氯作用下与1-甲基-1H-吲哚进行缩合，然后水解脱保护基来制备盐酸雷 莫司琼的方法。该制备方法中，中间体过程较长，规模化生产难于控制，生产 效率较低，不利于工业化生产。其反应原理如下：

作为上述方法的改进方法，在最近的专利文献(CN1847242)中介绍了在 烷基铝的作用下使1-甲基-1H-吲哚与光学活性的4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5- 甲酰氯进行缩合，得到了高光学活性的雷莫司琼的方法。但该制备方法中，反 应过程需要在较低温度(-25～-40℃)下进行，致使规模化生产难于控制，并 且烷基铝价格昂贵，生产成本较高，作为规模化生产过程仍然存在着明显不足。 其反应原理如下：

发明内容

本发明旨在克服现有技术的不足之处而提供一种高收率、安全、操作过程 简便的雷莫司琼的合成方法，以满足规模化生产的要求。

为达到上述目的，本发明是这样实现的：

一种合成雷莫司琼{(R)-5-[(1-甲基-IH-吲哚-3-基)羰基)]-4，5，6，7 -四氢-IH-苯并咪唑}(I)的方法，其合成过程如下：

将N-甲基吲哚(II)与(R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸(III) 在惰性溶剂中于三氟乙酸酐((F₃CO)₂O)和多聚磷酸(PPA)存在下进行缩合从而 一步制得雷莫司琼(I)。

反应原理如下：

上述雷莫司琼的合成方法中，N-甲基吲哚(II)、(R)-4，5，6，7-四氢 -1H-苯并咪唑-5-甲酸(III)及三氟乙酸酐的摩尔比为：1∶1～4∶1～4，优选 为：1∶1～2∶1～2。

本发明多聚磷酸的用量以质量百分比计为N-甲基吲哚的1～10倍，优选 1～6倍。

本发明所述惰性溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、 1，2-二氯乙烷、苯或甲苯中的一种或其混合物，优选为乙腈、二氯甲烷或甲苯。

本发明反应温度为0～110℃，优选为20～80℃。

本发明反应时间为1～10小时，优选为2～7小时。

本发明雷莫司琼的合成方法中，采用三氟乙酸酐((F₃CO)₂O)和多聚磷酸 (PPA)作为反应的缩合剂，将N-甲基吲哚与4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5- 甲酸直接进行反应，避免了先制备将4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸的 酰氯或酰胺等衍生物，再缩合的工艺过程，选择性好，收率高，操作简便，安 全可靠，适合规模化生产。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。本发明的保护范围将不仅 局限于下列内容的表述。

具体实施方式