[发明专利]高溶出度口服联苯双酯胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种高溶出度联苯双酯胶囊及其制备方 法。

背景技术

联苯双酯(bifendate)是合成的五味子丙素类似物，是用于慢性，迁 延性肝炎治疗的常用药物。动物实验证明联苯双酯能够显著降低四氯化碳 和硫代乙酰胺等多种化学毒物所引起的血清谷丙转氨酶的含量(SGPT)，同 时可以减轻肝脏的病理变化，未见明显的毒性作用。联苯双酯作为肝病用 药已经被中国药典所收载，目前上市的剂型有普通片剂和滴丸。研究表明， 联苯双酯的水溶性很差，口服后在胃肠道中破坏很少，吸收差，70％经粪便 排出，因此联苯双酯的生物利用度低，个体差异很大，市售的滴丸与片剂 相比药物的溶出度有所提高，从而一定程度上提高了生物利用度，剂量只 是片剂的1/3。因此，如果能进一步提高联苯双酯的溶出度，便可提高联 苯双酯溶出度，从而提高其生物利用度。

固体分散体技术在提高难溶性药物溶出度方面有显著的作用，传统的 方法有工艺复杂，设备大，环境污染严重，工艺重现性差等缺点，限制了 其使用范围。热熔挤出技术是近年来国外兴起的一种新的制剂技术，主要用 于提高难溶性药物的溶出度。该技术类似于以熔融法制备固体分散体，但与 之相比，由于操作过程中强烈的混合与剪切作用，使药物更加均匀地分散在 载体中，载体的存在抑制了已分散药物的再聚结，从而更大程度地提高了药 物的溶出度，该技术将多种单元操作合并在一台熔融挤出仪中完成，实现 了工业化和产业化。

发明内容

本发明的目的在于针对上述现有剂型中联苯双酯的口服制剂存在的吸 收效果差，生物利用度低的问题制备一种高溶出度的联苯双酯口服固体制 剂，达到提高生物利用度，降低给药剂量，从而降低毒副作用的目的。本 发明是在难溶性药物前处理的技术基础上，应用熔融挤出技术来实现的。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

(1)联苯双酯固体分散体的制备：取晶体状态的联苯双酯和亲水性载 体按照联苯双酯和载体辅料的比例为1∶1-1∶8进行混合，设定熔融挤出 机各区段的温度在药物熔点以下，将预混物加入熔融挤出机加料漏斗，将 熔融挤出机第一区的温度均设定为100℃，其余三区设定为180℃，平衡 20min后，将物理混合物加入加料漏斗内，在180rpm的转速下从机头模孔 挤出，室温冷却12h后粉碎，过80-120目筛，即得粉末状联苯双酯固体分 散体。

(2)联苯双酯口服胶囊的制备：将得到的联苯双酯固体分散体粉末与 5％-10％的助流剂混合装填于胶囊当中，得到高溶出度联苯双酯口服胶囊。 其中，每粒胶囊中含有联苯双酯的量为10mg，视具体的要求而定，助流剂 加入量为胶囊重量的5-10％，填充剂的加入量在总量的50％以下。

本发明由联苯双酯、亲水性载体辅料和助流剂等辅料组成，其重量百 分比为：每粒胶囊含有联苯双酯10mg(具体药量视制剂的规格而定)，处 方中各成分百分比如下：联苯双酯10％，亲水性载体辅料20％-80％，助流剂 10％-20％，填充剂0％-50％。

所用的亲水性载体辅料为丙烯酸树脂IV号，共聚维酮(S-630乙烯吡 咯烷酮/醋酸乙烯脂共聚物6∶4共聚)，聚维酮(PVP)，羟丙甲基纤维素 (HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，聚乙二醇6000(PEG6000)，泊洛沙姆188 (F68)，聚氧化乙烯(PEO)。所述的助流剂为微粉硅胶，玉米淀粉，硬脂 酸，滑石粉等。

本发明与现有的技术相比具有以下的优点：制备方法简单，易于工业 化生产和连续性操作，产品稳定；制备的联苯双酯固体分散体溶出速度快， 溶出度高，提高了可吸收药量，同时提高联苯双酯的生物利用度。

附图说明

图1为联苯双酯原料药，物理混合物，联苯双酯固体分散体在pH＝1.2 的HC l溶出介质中的溶出度(n＝3)。

表示原料药；表示物理混合物；表示联苯双酯固体分散体

图2为联苯双酯原料药，市售联苯双酯滴丸，高溶出度联苯双酯口服 胶囊，在pH＝1.2的HCl溶出介质中的溶出度(n＝3)。

表示原料药；表示市售联苯双酯滴丸；表示高溶出度联苯 双酯口服胶囊。

图3为高溶出度联苯双酯固体分散体胶囊Beagle犬生物利用度试验结 果(n＝6)