[发明专利]L－核酸衍生物及其合成方法

说明书

本申请是申请日为2001年11月29日，国际申请号PCT/JP01/10437，国家申请号为01819655.1，发明名称为“L-核酸衍生物及其合成方法”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及合成用作药物的L-核酸衍生物的新方法以及合成中间体。

背景技术

天然存在的核酸是DNA和RNA的构成成分并且其骨架已用于各种药物。天然存在的核酸具有D-空间构型，因此D-核酸衍生物已用于药物。但是，近年来已发现非天然产物L-核酸衍生物的有价值的效果并且正在积极开发该L-核酸衍生物。例如，临床试验正在使用L-FMAU[1-(2’-脱氧-2’-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶]、LdT[1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶]、L-dc衍生物[1-(2’-脱氧-β-L-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶衍生物]等，并且还研究了合成该L-核酸衍生物的方法。在制备L-核酸衍生物的过程中，需要使用L-蔗糖作为衍生物的碱性骨架和原料；但是，在自然界中基本上不存在该L-蔗糖或其衍生物。L-阿拉伯糖是天然存在的L-蔗糖的有限种类中的一种并且是工业上可得的。因此，在L-核酸衍生物的合成中通常将L-阿拉伯糖用作原料。

例如，在L-FMAU的情况下，按照Nucleosides&Nucleotides，18(2)，187-195(1999)中的描述，其可以通过从L-阿拉伯糖合成相应的L-蔗糖部分(3，5-二-O-苯甲酰基-1-溴-2-脱氧-2-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖)、将其与硅烷化的胸腺嘧啶反应、然后进行脱除保护而得到。但存在的问题是，L-蔗糖部分的合成包括12个步骤，整个过程总共由14个步骤组成并且步骤冗长，这些步骤包括难于工业实施的方面、诸如铬酸的氧化等。另外，在LdT或L-dc衍生物的合成中，它们通过将L-蔗糖部分[1-氯-3，5-二-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-L-呋喃核糖]与硅烷化的胸腺嘧啶发应而得到。该L-蔗糖部分从L-阿拉伯糖合成，按照Nucleotides&Nucleosides，18(11)，2356(1999)中的描述；但是，该合成包括9个步骤，整个过程总共由11个步骤组成并且步骤冗长，其中在脱氧步骤使用氢化钠、二硫化碳、碘代甲烷、二苯基硅烷等，因此存在安全性和工业生产成本的问题。

同时，可以考虑应用过去对合成D-核酸衍生物的研究所确定的方法。例如，2，2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶)衍生物被认为是可以合成各种D-胸腺嘧啶核苷衍生物的重要的合成中间体。在合成过程中，具有工业应用性的一种方法是包括如下步骤的方法：将D-核糖衍生物与胸腺嘧啶衍生物反应得到2’-羟基胸腺嘧啶核苷，然后将其进行环化以得到2，2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物。但是，在将该方法应用于合成L-核酸的过程中，L-核糖(需要作为原料)在自然界中几乎不存在并且难于得到；因此，上述方法不适用于2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的合成。如下方法还被认为是使用D-阿拉伯糖作为原料的合成方法。

(1)利用叔丁醇钾将从阿拉伯氨基唑啉和α-溴甲基丙烯酸酯得到的阿拉伯氨基唑啉-α-溴甲基丙烯酸酯加成产物进行环化以得到2，2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法(JP-A-6-92988)。

(2)将阿拉伯氨基唑啉与β-溴甲基丙烯酸甲酯在三乙基胺-二乙基氨基吡啶的存在下发生反应以合成2，2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的方法(JP-A-2-59598)。

(3)将阿拉伯氨基唑啉的羟基用有机硅化合物诸如叔丁基二甲基甲硅烷基等进行保护、然后将形成的化合物与甲基丙烯酸甲酯反应并且用二氧化锰或二氯二氰基醌将生成的加合物进行脱氢以合成2，2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的方法[J.Org.Chem.，60(10)，3097(1995)。

但是，在方法(1)中形成了相当大量的D-阿拉伯氨基唑啉-α-溴甲基丙烯酸酯加成产物的酯部分的水解产物，导致收率降低；在方法(2)中，反应时间很长并且收率低；在方法(3)中需要进行羟基的保护和特殊的脱氢试剂。因此，任何的方法都不具备工业应用性。因此，为了工业生产用作药物的L-核酸衍生物，需要新的有效合成方法。

发明内容