[发明专利]一种头孢替唑钠粉针及其合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种头孢药物及其合成方法，更具体的说为一种头孢替唑钠粉针及其合成方法。

背景技术

头孢替唑钠(Ceftezole Sodium，分子量462.47，分子式C₁₃H₁₁N₈NaO₄S₃)，化学名称为(6R，7R)-3-〔[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基〕-7-〔(1H-四唑-1-基)乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。其化学结构式如下：

该物质为白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，有引湿性。

头孢替唑钠是第一代注射用头孢类抗生素，为半合成的头孢菌素衍生物，其作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。对革兰阳性菌，尤其是球菌，包括产青霉素酶和不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、B组溶血性链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌，以及白喉杆菌、炭疽杆菌皆比较敏感。对某些革兰阴性菌呈中度敏感，如大肠杆菌、克雷白菌属、沙门菌属、志贺菌属、奇异变形杆菌等。要用于败血症、肺炎、支气管炎、支气管扩张症(感染时)、慢性呼吸系统疾病的继发性感染、肺脓肿、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎的治疗。头孢替唑钠最先由日本藤泽公司开发，1978年转让给中外制药并以商品名“Falomesin”上市。同时，赫斯特公司的头孢替唑钠也以商品名“Celoslin”首先在日本上市。此药在物我国应用较晚，2002年哈药和天津新丰有原料药及制剂生产，近年来，使用量年增长率为399％。

目前其制备均为以7-氨基头孢烯酸(7-ACA)为原料，通过一系列反应进行合成，但都存在一些缺陷，如步骤繁琐、收率低、采用试剂昂贵等。

JP56053684A中将7-ACA的氨基取代物为原料，先同巯基头孢咪唑生成硫醚，然后再同巯基噻二唑进行硫醚烃基的取代反应生成头孢替唑。该方法加入巯基头孢咪唑成硫醚的反应，增加了反应步骤，提高了生产成本。

专利申请CN200610009611公开了一种制备头孢替唑三位中间体的方法，他用7-ACA先同巯基噻二唑在一种溶媒络合物中进行反应，所述溶媒络合物为乙腈、甲酸等同三氟化硼的络合物。该方法使用了昂贵高污染的三氟化硼，提高了生产成本，也加大了三废处理的难度。

朱宝泉主编的新编药物合成手册(2002年版，p377-379)中报道了一种头孢替唑合成方法，该方法以7-ACA为原料，先在DCC催化下同四氮唑乙酸反应，生成7位氨基取代物，然后再同巯基噻二唑反应生成头孢替唑。该方法比较简单，但收率非常低，总收率18.3％

7-ACA    化合物I    头孢替唑

目前上市的头孢替唑钠无菌粉针均存在稳定性差，温度和光的不稳定性，如因温度原因出现混浊，可加温使其澄清后使用。溶解后最好立即使用，如需保存，为防止发生沉淀，应在阴凉处(15℃以下)保存，但必须在72小时内使用等缺点。

《药学学报》2002年37(4)p275-279中公开了一种头孢替唑钠结晶方法，其中提到重结晶得到的头孢替唑钠均为其一水合物，且同时存在I型和II型两种晶体结构，I型晶体水分子结合松散，在35～117℃下失去，II型水分子结合紧密，在110～160℃下失去。该文章同时提到其中I型晶体所占比重越高，其稳定性越好。其中I型晶体但如何控制条件使生成单一晶型头孢替唑钠还有待于研究。

综上所述，现有头孢替唑钠无菌粉针存在稳定性差，温度和光的不稳定性等缺点。这对该药物的临床应用具有很大的限制性。另外，目前头孢替唑钠的制备方法收率很低，较高的成本造成了该药物制剂的价格昂贵，加重了患者的经济负担，且其合成中使用了污染性强的化学试剂，对环境的破坏较大。有鉴于此，经过本发明人长期的试验，提出本发明。

发明内容

本发明目的之一在于提供一种头孢替唑钠粉针，该粉针具有稳定性好的优点。

本发明另一目的在于提供一种头孢替唑钠的合成方法，该方法简单易行，收率高。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种头孢替唑钠粉针，所述头孢替唑钠粉针按下述方法制备：

(1)配液：头孢替唑晶体加入碳酸氢钠水溶液中，室温搅拌溶解，

(2)脱色：加入活性碳，搅拌脱色，然后钛棒过滤脱碳，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤，