[发明专利]一种头孢替唑钠粉针及其合成方法有效
申请号: | 200810001187.1 | 申请日: | 2008-01-18 |
公开(公告)号: | CN101229129A | 公开(公告)日: | 2008-07-30 |
发明(设计)人: | 刘保起;李明华;孙松 | 申请(专利权)人: | 山东罗欣药业股份有限公司 |
主分类号: | A61K9/14 | 分类号: | A61K9/14;A61K31/546;A61P31/04;C07D501/34 |
代理公司: | 北京元中知识产权代理有限责任公司 | 代理人: | 王明霞 |
地址: | 276017山东省*** | 国省代码: | 山东;37 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 头孢 替唑钠粉针 及其 合成 方法 | ||
1.一种头孢替唑钠粉针,其特征在于,所述头孢替唑钠粉针按下述方法制备:
(1)配液:头孢替唑晶体加入碳酸氢钠水溶液中,室温搅拌溶解,
(2)脱色:加入活性碳,搅拌脱色,然后钛棒过滤脱碳,滤液用0.22μm微孔滤膜过滤,
(3)结晶:搅拌下向滤液中加入无菌处理的异丙醇和乙醇混合溶液,溶液先以30℃/小时降温至10℃,再以120℃/小时降温至0℃,然后保持搅拌速度100-160转/分钟搅拌析晶3小时,再过滤,用无菌异丙醇和乙醇混合溶液洗涤滤饼,35℃减压干燥4小时,分装,加塞,轧盖。
2.根据权利要求1所述的头孢替唑钠粉针,其特征在于,
步骤(1)配液中所述碳酸氢钠水溶液为摩尔量为头孢替唑1倍量的碳酸氢钠和
10.4倍头孢替唑的注射用纯水所配制;
步骤(2)脱色中所述活性碳加入量为溶液体积的0.3%,所述搅拌为30分钟;
步骤(3)结晶中所述混合溶液中异丙醇和乙醇体积比为1∶1,搅拌下加入量为头孢替唑的9.36倍,所述搅拌速度为130转/分钟。
3.一种权利要求1所述头孢替唑钠的合成方法,其特征在于,所述合成方法为:
(1)化合物I的合成:将四氮唑乙酸和N,N’-二环己基碳二亚胺、溶于二甲亚砜中,再将配制好的7-氨基头孢烯酸、三乙胺和乙酸乙酯溶液滴加到反应液中,反应完毕后,反应液加水处理,水层用除氯仿以外的有机溶剂萃取,再用酸调节pH<2,然后再用除氯仿以外的有机溶剂萃取,合并有机层,处理后得到化合物I,
其中所述四氮唑乙酸、N,N’-二环己基碳二亚胺和7-氨基头孢烯酸比例为1.4~1.7∶1~1.3∶1,
所述反应为-10~5℃反应1小时,然后0~10℃反应1小时,再室温反应2~4小时;
(2)头孢替唑的合成:将步骤(1)所得的化合物I溶于10%碳酸氢钠水溶液中,将该溶液和1,3,4-噻二唑-2-硫醇加入pH为6.4的磷酸缓冲液中,60℃下反应6小时,然后用乙醚洗涤反应液至澄清,水层用10%盐酸调pH<2.0,再用乙酸乙酯萃取,合并有机层,处理后得到头孢替唑,所述化合物I同1,3,4-噻二唑-2-硫醇比例为1∶1.1~1.3;
(3)重结晶:将步骤(2)所得头孢替唑粗品用丙酮加热溶解,然后析晶,得到头孢替唑晶体;
(4)头孢替唑钠的合成:将步骤(3)得到的头孢替唑晶体加入碳酸氢钠水溶液中,室温搅拌溶解,加入活性碳,搅拌脱色,然后钛棒过滤脱碳,滤液用0.22μm微孔滤膜过滤,搅拌下向滤液中加入无菌处理的异丙醇和乙醇混合溶液,溶液先以30℃/小时降温至10℃,再以120℃/小时降温至0℃,然后保持搅拌速度100-160转/分钟搅拌析晶3小时,再过滤,用无菌异丙醇和乙醇混合溶液洗涤滤饼,35℃减压干燥4小时,得头孢替唑钠晶体。
4.根据权利要求3所述的头孢替唑钠合成方法,其特征在于,所述合成方法中:
步骤(1)所述将7-氨基头孢烯酸、三乙胺和乙酸乙酯溶液滴加到反应液中为在-10~5℃下滴加,滴加时间为1~2小时;
所述反应为在-5~0℃反应1小时,然后0~5℃反应1小时,再室温反应3小时;
所述四氮唑乙酸、N,N’-二环己基碳二亚胺和7-氨基头孢烯酸比例为1.5~1.6∶1~1.1∶1;
所述除氯仿以外的溶剂为乙酸乙酯、乙醚。
5.根据权利要求4所述的头孢替唑钠合成方法,其特征在于,所述合成方法中:
步骤(1)所述四氮唑乙酸、N,N’-二环己基碳二亚胺和7-氨基头孢烯酸比例为1.5∶1.06∶1;所述除氯仿以外的溶剂为乙酸乙酯。
6.根据权利要求3所述的头孢替唑钠合成方法,其特征在于,所述合成方法中,
步骤(2)所述化合物I同1,3,4-噻二唑-2-硫醇比例为1∶1.2。
7.根据权利要求3所述的头孢替唑钠合成方法,其特征在于,所述合成方法中:
步骤(3)所述析晶为放置自然冷却析晶2小时;所述丙酮用量为头孢替唑粗品的6倍。
8.根据权利要求3所述的头孢替唑钠合成方法,其特征在于,所述合成方法中:
步骤(4)所述碳酸氢钠水溶液为摩尔量为头孢替唑1倍量的碳酸氢钠和10.4倍头孢替唑的注射用纯水所配制;
所述活性碳加入量为溶液体积的0.3%,所述搅拌为30分钟;
所述混合溶液中异丙醇和乙醇体积比为1∶1,搅拌下加入量为头孢替唑的9.36倍,所述搅拌速度为130转/分钟。
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