[发明专利]一种注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种用于肿瘤治疗药物及其制备方法，更具体的说为一种注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉及其制备方法。

背景技术

斑蝥素是丛中药斑蝥中提取的一种抗肿瘤活性成份，70年代曾试用于原发性肝癌，但因对泌尿系统刺激作用强烈而限制了应用。而去甲斑蝥酸钠则是一种斑蝥素的衍生物，它是将斑蝥素两个甲基去除并水解形成的钠盐。

斑蝥素    去甲斑蝥素    去甲斑蝥酸钠

去甲基斑蝥酸钠作为一种抗肿瘤药，具有疗效显著，毒副作用小且具有一定的促进骨髓细胞作用的特点，与目前常用的化疗药物相比具有一定的优势，并在临床已得到证实。

去甲斑蝥酸钠体外试验，对肝癌、食管癌、喉癌、肺癌、宫颈癌等细胞株的形态或增殖有破坏或抑制作用。体内试验，对小鼠艾氏腹水癌、肉瘤-180及肝癌实体型有一定抑制效力，可提高腹水肝癌H₂₂小鼠癌细胞线粒体的呼吸控制率及溶酶体酶活性，干扰癌细胞分裂，阻断于M期，并影响其周围运行速度。本品可使癌细胞骨架破坏(微丝、微管)，影响癌细胞超微结构，导致线粒体、微绒毛及质膜损伤等。能抑制癌细胞DNA合成，但对正常骨髓细胞不抑制，并能升高白细胞。

目前，去甲斑蝥酸钠主要剂型有水针剂和冻干粉剂两种。

如CN200410023469中提供了一种制备去甲斑蝥酸钠输液及其制备方法，该发明将去甲斑蝥酸钠和氢氧化钠溶于注射用水，再加入渗透压调节剂，活性碳脱色，然后精滤、灌装、灭菌，得到去甲斑蝥酸钠输液。临床用于静脉滴注，治疗多种癌症及白细胞低下症和乙肝。该剂型在临床上直接使用，不需再行配制，比较便捷。但由于该输液成药药液为pH8.5或5，而去甲斑蝥酸钠稳定性差，容易分解变质。这就对去甲斑蝥酸钠输液剂保存时间和环境要求非常苛刻，很大程度限制了其大规模临床应用，并严重威胁患者生命安全。

CN200410023468提供了一种注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉及其制备方法。将去甲斑蝥酸钠加入一定量氢氧化钠和赋形剂，然后冻干制得冻干粉。该发明提供的冻干粉克服了去甲斑蝥酸钠液体制剂不易储运、稳定性差的缺点。能够使药品常规条件下长期贮存，提高了临床用药的安全可靠性。但去甲斑蝥酸钠酸碱条件下较为不稳定，且制备水溶液后干燥过程中水分很难除去，而本发明所提供方法依然没有解决这个问题，该方法在冻干升温干燥过程中采用了高达70℃的温度，这会加速去甲斑蝥酸钠的分解。且该冻干程序过于简单，不能有效去除产品多于水分，影响了药品效果的发挥。

综上所述，现有技术提供的去甲斑蝥酸钠冻干粉没有克服其原料本身不稳定性带来的缺陷，且试验证明其冻干工艺制得的冻干粉含水量较高，使得其贮存期大大缩短，限制了药物的长期储存。该缺陷可能是冻干曲线的不合理性造成，如预冻阶段降温速度如果过快，则导致药品粒度过细而致密，这样在升华阶段水蒸气上升时会受阻造成样品产生塌陷。但药物本身的理化性质又决定了不同药物其适合的降温速度亦有不同，为找到一种适合去甲斑蝥酸钠的冻干工艺，还需大量试验工作。有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明目的之一在于提供一种更加稳定的注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉。

本发明另一目的在于提供一种注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉制备方法，本方法所提供的注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉具有纯度高、外观好、含水量低的优势。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉，组分为去甲斑蝥素、氢氧化钠和甘露醇，其特征在于所述去甲斑蝥素、氢氧化钠和甘露醇比例为2∶1∶20。

通常认为适合人体注射用的药物pH控制在4～9，故现有技术中如CN200410023468在制备去甲斑蝥酸钠冻干粉时，采用氢氧化钠量为去甲斑蝥素的0.476倍，将其pH值调节为8.5。但发明人试验证明去甲斑蝥酸钠冻干粉在该条件下稳定性较差，加速、长期实验结果并不理想。发明人经过反复试验尝试，突破了人们的固有认识，发现将氢氧化钠量提高到去甲斑蝥素的0.5倍后，即pH值在9以上，小于等于9.5的范围内其冻干粉稳定性大大增加，且该pH值条件下的冻干粉同样适合于人体注射。

一种如上所述去甲斑蝥酸钠冻干粉的制备方法，所述制备方法按照下述步骤制备：

(1)配液：配制氢氧化钠水溶液，加入去甲斑蝥素和甘露醇，搅拌溶解，用碱调节pH，加入注射用水，