[发明专利]作为缓激肽B1拮抗剂的新的非肽衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及新的式(I)表示的非-肽衍生物及其旋光对映体或外消旋物和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物，它们用于治疗或预防疼痛和炎症性过程。本发明还涉及式(I)化合物的制备方法和包含它们的药物组合物。

背景技术

激肽是在血浆和外周组织中因对组织损伤或感染响应而在激肽释放酶催化裂解激肽原之后形成的内源性肽。激肽在伴随疼痛和炎症的病理生理学过程中起重要作用。它们的生物学作用被两个G-蛋白偶联膜受体介导，所述受体表示为B1和B2。B1和B2受体都已被克隆[Biochem.Biophys.Res.Commun.，184(1992)260-268和J.Biol.Chem.，269(1994)21583-21586]，调节它们的表达、自我维修和信号功能的机理正处于深入研究中[Mol.Pharmacol.，56(1999)325-333和J.Cell.Physiol.193(2002)275-286]。

第一组激肽——缓激肽(BK)和胰激肽(LysBK)优选地通过刺激组成型表达和快速脱敏的B2受体起作用，其广泛分布于很多组织。另一方面，它们的活性羧肽酶代谢物——第二组激肽desArg⁹BK(DABK)和LysdesArg⁹BK(LysDABK)激活可诱导的和非-脱敏的B1受体，其几乎不在非病理状况下表达。通常B1受体快速出现在不同性质的损伤(组织创伤、感染等)之后。因此B1受体增量调节似乎是一般性响应的一部分，所述一般性响应包括酶、受体、自身有效物质、细胞因子和趋化因子的局部共-表达(最终增量调节)，它们众所周知地在组织对不同类型损伤的早期和晚期的响应中起关键作用。

在动物模型中已经证明，在慢性炎症状态中存在从B2至B1的功能优势的转换。B2受体涉及炎症和疼痛反应的急性期，而B1受体涉及这种反应的慢性期。在炎症和疼痛的转导中涉及激肽受体，这已经得到了对缺乏缓激肽B1受体的小鼠的研究结果的支持。B1受体缺乏型小鼠与野生型小鼠在感觉功能方面不同，显示增加的对有害的化学刺激和热刺激的痛觉缺失阈值和在炎症部位的多形核白细胞蓄积的明显减少[PNAS，97(2000)8140-8145和Neuropharmacology41(2001)1006-1012]。此外，在B1受体缺乏型小鼠中的最初发现是伤害感受中的中枢激肽受体的作用的直接证据，其暗示在B1-受体敲除小鼠中观察到的痛觉减退是部分地因为在脊髓中减少的中枢致敏。但是，除了上述变化，B1敲除小鼠表面上是正常的，没有任何明显的病理变化。

除了在外周上B1受体的基础表达的证据，最近越来越多的证据显示B1受体在某些神经元元件中“中央地”组成性表达，所述神经元元件也包括脊髓和某些高级结构。这些受体的功能是不清楚的，但是它们已涉及疼痛传递和痛觉过敏。因此，B1受体拮抗剂被认为适用于减轻疼痛，其不仅仅通过外周部位，而且如果它们也阻断中枢B1受体，则它们可能具有更广谱的镇痛效果[NeuroReport 11(2000)4003-4005；NeuroReport，12(2001)2311-2313；Neuroscience 107(2001)665-673和Neuroscience Letters 294(2000)175-178]。

以科学数据为基础，缓激肽受体通过几种方式涉及介导疼痛和痛觉过敏。B1受体拮抗剂可能具有多种作用方式。它们具有(1)通过抑制其他产生疼痛的介质的释放而产生的对伤害感受器的间接(“外周”)效果。在诱导炎症时在与感觉神经元相邻的细胞(巨噬细胞、成纤维细胞或内皮细胞)上出现N.B.B1受体，该受体涉及释放敏化或激活伤害感受器的介质(前列腺素、细胞因子和一氧化氮)。(2)对(组成性地)表达B1受体的伤害感受器或在诱导时的直接(“外周’)效果。和(3)对在脊髓的表面背侧角中的疼痛处理的‘中枢’效果。

因此，口服有效的非-肽类缓激肽B1受体拮抗剂可能是治疗慢性炎性疼痛中的潜在治疗剂。

几个专利和专利申请描述了缓激肽B1受体拮抗剂，其具有不同的化学结构。这些文件是例如为下列国际专利申请：WO200075107，WO02076964，WO04054584，WO02099388，WO05004810。

发明内容

我们发现了一类对缓激肽B1受体具有高度亲和力和超过对缓激肽B2受体的选择性的非-肽衍生物。所述的选择性特别重要，因为不期望的化合物的副作用被非常显著地降低。