[发明专利]增强的拉莫三嗪制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2007年7月18日提交的美国申请11/779,562的优先权，其公开被全文并入本文作为参考。

发明背景

拉莫三嗪，化学名称为3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-偏-三嗪，是一种苯基三嗪类的抗癫痫药物。该药物典型地用于单药物治疗以及作为用于成年人和儿科患者(即，≥2岁的儿童)的部分性发作以及原发性和继发性全身化强直-阵挛癫痫发作的其它抗癫痫药的辅助治疗。拉莫三嗪还适用于与肌阵挛性起立不能小发作有关的癫痫发作以及作为I型双相障碍的维持治疗用于延迟用标准疗法治疗急性情绪急性发作的患者的情绪急性发作(例如，抑郁、躁狂、轻度躁狂、混合急性发作)的发生时间。

拉莫三嗪目前作为立即释放(“IR”)片剂得到，以及作为不同浓度的可咀嚼分散片得自GlaxoSmithKline的商标名称Lamictal^TM。在这种剂型中，拉莫三嗪在口服给药之后迅速吸收，具有可以忽略的首过代谢(绝对的生物利用度为98％)。拉莫三嗪主要地通过葡萄糖醛酸结合来代谢，拉莫三嗪的主要的代谢产物是无活性的2-N-葡糖苷酸缀合物。然而，拉莫三嗪的IR制剂引起与药物的血药浓度和/或暴露水平快速升高有关的副作用。

拉莫三嗪的改进释放制剂(即，不同于IR的制剂，例如缓释的制剂)可以使与立即释放制剂有关的副作用至少有一些减轻。因为拉莫三嗪表现出随pH升高而溶解度降低，该药物的改进释放剂型的开发出了问题。在药物的释放速率显著地随pH变化时，该药物剂型的体内性能受到胃肠道的状况以及剂型在胃肠道的不同部分中的停留时间所影响。为了改善药物诸如拉莫三嗪的释放，常规的选择是在制剂中使用酸化剂诸如柠檬酸。然而，这种方法不能在pH大于或等于6.8的缓冲介质中增强拉莫三嗪的释放。

因此，所需要的拉莫三嗪制剂要在整个胃肠道表现出十分相似的释放速率，而与环境的pH无关。有利地，该制剂为拉莫三嗪的缓释制剂，特别地，是适合于一日一次给药的拉莫三嗪缓释制剂。

发明内容

本发明通过提供包括与释放平衡组合物混合的拉莫三嗪的药物制剂而部分地解决了一些上述需要。在一个实施方案中，这种组合物包括增强释放的聚合物和有机酸的组合。

在本发明的另一个实施方案中，所述拉莫三嗪制剂是缓释制剂。拉莫三嗪的缓释可以通过将控制释放的聚合物结合到制剂中而实现。得到的制剂在整个胃肠道中表现出十分相似的释放速率，而与环境的pH无关。拉莫三嗪的缓释制剂可以适合于一日一次给药，并且为多种剂型，包括片剂、丸剂、胶囊、囊片、锭剂、药囊(sachet)、扁囊剂、药袋(pouch)和散剂。

另外，公开了治疗哺乳动物受治疗者的神经性障碍的方法，包括对所述受治疗者给予本发明所涵盖的任何拉莫三嗪制剂。

附图简述

图1显示拉莫三嗪的pH溶解度特征。

图2显示拉莫三嗪在所选的赋形剂存在时的溶解度。

图3显示对照的拉莫三嗪IR颗粒(制剂B)在酸(pH 1.1)和磷酸盐缓冲液(pH 6.8)溶出介质中的溶出特征。

图4显示包含柠檬酸但不含Eudragit L100-55的拉莫三嗪IR颗粒(制剂A)的溶出特征。

图5显示了根据本发明的一个实施方案的拉莫三嗪缓释片剂(制剂C)(包含肠溶聚合物和有机酸)在酸(pH 1.1)、磷酸盐缓冲液(pH 6.8)溶出介质以及介质转换中的溶出特征，其中在所述溶出在前2个小时在酸性介质(pH 1.1)中进行，随后从2-20小时转换为磷酸盐缓冲液(pH6.8)进行。

图6显示三种示例性拉莫三嗪缓释(CR-F、CR-M、和CR-S)样品在磷酸盐缓冲液介质中的释放特征。

图7显示三种示例性样品(拉莫三嗪CR-F、CR-M、和CR-S)的人PK特征，所述三种样品的溶出特征在图6中示出。

图8显示三种示例性样品(拉莫三嗪CR-F、CR-M、和CR-S)样品的in silico稳态PK特征。

发明详述

拉莫三嗪的溶解度是pH依赖性的。图1显示，拉莫三嗪在pH 1.2时的溶解能力是pH 7.4时的溶解能力的约20倍，图2示出了赋形剂对药物溶解度的影响。合起来，这两个图显示，拉莫三嗪从药物制剂的释放速率是由pH决定或者说依赖于pH。因此，拉莫三嗪制剂的体内“性能”(即，释放速率)可能随着胃肠道的各部分(具有不同的pH)的位置以及制剂在那些部分中的停留时间而变化。通过使用本发明的制剂使所述释放和性能的变化性最小化。