[发明专利]促进和保持骨生长的方法和组合物

说明书

技术领域

本发明主要涉及促进和保持受治疗者中的骨生长的方法和组合物。更 具体说，本发明包括在例如骨折部位的位置、在骨骼中骨密度减少的区域、 和/或在例如长骨的缺乏松质骨结构的部分的区域中诱导快速的骨形成和 之后保持如此形成的新骨，同时通过提供新产生的骨可在其上固定和生长 的内部构架或支架等办法，促进另外的骨在任何这种位置的生长。出于减 少新形成的骨随时间吸收的目的，可任选给予抗吸收剂。

背景技术

骨骼的骨头并不是全部完全实心的。外面的骨头即皮质骨基本上是实 心的，其只有少数小的(哈弗氏)管。但是，从皮质骨往内，是称为松质骨(或 者小梁骨)的海绵状骨头。松质骨由小梁骨的蜂窝状网络组成，该网络界定 出许多充有流动骨髓、干细胞和一些脂肪细胞的空间或空穴(cavity)。在这 些骨髓空穴中存在着各种帮助降解现有骨头的高度特化细胞(即破骨细 胞)，以及相应产生新骨的细胞(即成骨细胞)，以更换被降解的细胞或者可 能另外因诸如损伤或疾病的因素而失去的细胞。

如上所述，骨头的物理结构可因为多种原因而受损害，包括损伤和疾 病。最普通的骨病之一是骨质疏松症，其特征是骨质量低和骨组织结构退 化，导致骨脆弱和更容易发生骨折，特别是臀部、脊骨和腕部的骨折。骨 质疏松症是在骨吸收速度超过骨形成速度的不平衡状态下发展的。这部分 上是由于这个事实，即成骨细胞可能需要六个月时间才能重建破骨细胞在 三天时间里所破坏的骨头的数量。例如，患有骨质疏松症的普通妇女到五 十五岁时，已经失去她的骨质量的百分之三十。

骨质疏松症在绝经期急剧加速，是七十岁以上妇女的第三大死亡原 因。该病也会折磨男人，男骨质疏松症患者占所有骨质疏松症受害者的百 分之二十。到七十五岁时，全体女性大约有百分之九十和全体男性大约有 百分之三十三都将遭受骨质疏松症。这种疾病造成每年出现150万例骨折， 导致美国每年卫生保健花费在180亿美元以上。对于50岁年龄以上人们， 每两个女性和每八个男性就有一个将在他们的一生中发生骨质疏松症相 关骨折。在遭受臀部骨折的人们当中，每五个人中有一个将不能活过一年。 目前，不到百分之十的患者用处方药治疗骨质疏松症。

这种处方药通常包括至少一种骨扩增剂(bone augmentation agent)。本 文所用的术语“骨扩增剂”包括但不限于骨合成代谢剂，和造成在受治疗者 中将要产生的内源骨合成代谢剂的血液水平升高的药剂。骨扩增剂如骨合 成代谢剂是本领域公知的。骨合成代谢剂通常包括(但不限于)甲状旁腺激 素和各种甲状旁腺激素片段，不管是酰胺化形式或游离酸形式，以及PTHrP 及其类似物、前列腺素E-2、骨形态发生蛋白、IGF-I、生长激素、成纤维 细胞生长因子TGF及其他。另一方面，造成内源骨合成代谢剂表达增加的 药剂，包括但同样不限于钙解剂(calcilytic agent)及抗硬化蛋白(sclerostin) 抗体。钙解剂通常但不是必须包括限制钙与其受体的结合从而引发内源甲 状旁腺激素的释放的药剂。这些材料的实例在美国专利6,362,231、 6,395,919、6,432,656和6,521,667中给出，所述专利的内容通过引用明确 并入本文。

但是，依靠给予骨扩增剂如上述骨扩增剂来达到例如增加骨密度的目 的，往往涉及到长时间治疗方案，这个方案伴随有患者依从性的问题。另 外，这种治疗产生针对整个骨骼系统的全身性作用，因此它没有也不能进 行“靶向(targeted)”以在一个或多个特定骨头中产生作用。