[发明专利]用于治疗肺炎症和支气管收缩的作为抗炎性信号转导调节剂(AISTM’S)和β-激动剂的相互前药的单磷酸酯

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2006年12月13日提交的美国临时申请No.60/874,543的优先权。

发明领域

本发明涉及制备用于通过雾化作用递送到肺的抗炎性信号转导调节剂(AISTM’s)和β-激动剂的新的相互前药(mutual prodrug)。尤其是，本发明涉及作为AISTM-β-激动剂相互前药的单磷酸酯的合成、制剂和递送，当递送到肺时，存在于肺组织和呼吸道中的内源酶降解相互前药并在给药部位释放出AISTM和β-激动剂(例如沙美特罗、舒喘灵)。所述相互前药被配制为液体或干粉并形成制剂，并且适合于以具有质量中值平均直径主要为1-5μ的气雾将前药递送到呼吸道的肺支气管部位。配制和递送的单磷酸酯前药的有效量足以递送治疗有效量的AISTM和β-激动剂，用以治疗呼吸道疾病，尤其是肺炎症和与轻度到严重哮喘有关的支气管收缩，以及慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)。

发明背景

哮喘是一种由进入支气管粘膜和粘膜下层的促炎细胞(主要是嗜伊红细胞和活化的T淋巴细胞)引起的慢性肺炎症。由这些促炎细胞分泌的包括细胞因子在内的强烈化学介质，改变了粘膜渗透性、粘液产生，并引起平滑肌收缩。所有这些因素导致了呼吸道对各种刺激物的增加的反应性(Kaliner，1988)。

引导信号转导途径是一种有吸引力的做法，因为同样的途径通常涉及若干细胞类型并调节若干相互炎性过程，因此调节剂具有广泛功效的前景。多重炎性信号活化若干细胞表面受体，该细胞表面受体活化有限的几个信号转导途径，其大部分涉及激酶级联。这些激酶反过来可以活化调节多重炎性基因的转导因子。应用“抗炎性信号转导调节剂”(本文称作AISTM)，例如磷酸二酯酶抑制剂(例如PDE-4、PDE-5或PDE-7特异性)、转录因子抑制剂(例如通过IKK阻断NFκB)或激酶抑制剂(例如阻断P38MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)是一种切断发炎的逻辑法，因为这些小分子靶向有限的几个普通细胞内途径-其对抗炎介入治疗是关键点的那些信号转导途径(参见P.J.Barnes综述，2006)。

遗憾的是，这种相同的有点也是缺点，因为该相同的信号转导途径的广泛分布意味着调节剂具有由于细胞和作用特异性的不足而引起的剂量受限的不利副作用(例如恶心、腹泻、头痛、免疫缺乏和有关PDE-4抑制剂所观察到的动脉病)的高风险。对系统性副作用的潜在的解决方案是将所述AISTM药物直接递送到发炎位点，即在治疗有关肺炎症疾病的情况下通过吸入递送到肺部。然而，很多现有被开发用来口服递送，因此其具有良好的吸收特性，而这种良好的吸收特性有可能导致非想要的通过肺吸收进循环系统的系统暴露。然而前药策略可能是更有效的解决方案，其提供高的肺保持、低的系统吸收和缓释特性，这种特性可以植入直接递送到发炎部位(例如肺)的化学实体。

支气管扩张药例如舒喘宁或沙美特罗通过阻断主动收缩来使呼吸道松弛。很多这些支气管扩张药活化β₂-肾上腺素受体作为其作用模式。结果是哮喘和COPD的作用部位的细小外周呼吸道直径的2-3mm的扩张。

考虑到与AISTM’s(例如恶心、腹泻、脉管炎、免疫抑制)和β-激动剂(例如心动过速、心室节律异常、血钾过少)有关的所有问题和缺点，提供掩蔽AISTM和β-激动剂的药理特性的水溶性、相互性的AISTM-β-激动剂前药直到所述前药到达肺部为止，由此减轻AISTM’s的系统副作用和β-激动剂的心血管副作用，是极为有利的。这样的AISTM-β-激动剂相互前药将被有效地递送到支气管内，然后通过肺部酶的作用转化为活性药物，由此将治疗量的两种药物递送到发炎和支气管收缩的部位。

AISTM-β-激动剂相互前药将提供扩张呼吸道的治疗剂，由此使第二组分(AISTM)有效渗透并到达发炎部位。迫切希望的获得在给药部位产生缓释两种药物的β-激动剂和AISTM的相互前药。另外，迫切需要从肺的不良吸收并且充分水可溶以使在其制剂和递送系统中具有弹性的这样的相互前药。

因此本发明的主要目标是提供作为AISTM和β-激动剂的相互前药(mutual prodrug)的新的单磷酸酯。