[发明专利]用于合成季4,5-环氧-吗啡烷类似物以及分离出它们的N-立体异构体的方法

说明书

发明背景

发明领域

本发明通常涉及用于形成季4，5-环氧-吗啡烷类似物的方法，用于制备它们的合成方法、包括它们的药物制剂以及它们的使用方法。本发明还通常涉及用于分离所合成的季4，5-环氧-吗啡烷类似物的N-立体异构体的方法。本申请要求享有美国临时专利申请60/867,103的优先权，该专利在此以引用方式全文并入。

相关技术的描述

阿片样物质激动剂产生的许多副作用被认为是中枢起源的。为了避免这种副作用，已经提出并研制了不通过血-脑屏障进入中枢神经系统的外周阿片样物质激动剂和拮抗剂。

WO 2004/029059公开了N-季氢吗啡酮激动剂，其中氮携带甲基取代基和C₁-C₆取代基。这种化合物被认为是提供了有效的μ激动剂活性，但并不通过血-脑屏障，由此降低了阿片样物质激动剂CNS副作用。类似地，WO 2004/043964公开了拮抗的吗啡烷生物碱——纳曲酮和纳洛酮的N-甲基四元衍生物，作为μ受体的有效拮抗剂，这是由于它们的离子电荷并不穿过血-脑屏障进入中枢神经系统。认为当这两种外源性伴随施用时，这些四元衍生物不会阻滞激动性阿片样物质(或者自然产生的内源性阿片样物质化合物)的疼痛缓解活性。

许多吗啡烷鎓(morphinanium)化合物的合成存在特殊的问题，尤其是考虑到某些取代基对化合物的反应性以及重排时。例如，已经发现羟吗啡酮结构难以被季铵化，尽管羟吗啡酮结构的季铵化作用似乎是不重要的。

Goldberg等人的美国专利第4,176,386号教导了使用甲基卤和硫酸二甲酯烷化剂将叔N-取代的去甲羟吗啡酮化合物和O-取代的叔去甲羟吗啡酮转化成季化合物。

Cantrell和Halvachs的WO 2004/043964公开了用于在无水溶剂系统中，使用烷基卤从叔N-取代的吗啡烷生物碱制备季n-烷基吗啡烷生物碱盐的方法。无水溶剂系统包括非质子偶极溶剂，且非质子偶极溶剂构成了溶剂系统的至少25wt％。他们还公开了用于分离含有3-烷氧基吗啡烷生物碱和3-羟基吗啡烷生物碱的液体混合物的方法，该方法包括使混合物与强碱接触，从而将3-羟基吗啡烷转化成盐，然后使所述盐而非3-烷氧基吗啡烷生物碱从液体中沉淀。随后，将盐沉淀物与3-烷氧基吗啡烷生物碱分离。

Schmidhammer等人的美国申请公布第2005/0182258号公开了用于形成吗啡烷化合物的季铵盐的多种方法，该吗啡烷化合物可以在骨架的C-3和C-14位置处具有取代基。