[发明专利]用于合成季4,5-环氧-吗啡烷类似物以及分离出它们的N-立体异构体的方法

权利要求书

1.一种用烷基卤N-烷基化叔羟吗啡酮化合物的方法，所述方法包括：

(a)将所述羟吗啡酮化合物和烷基卤溶于偶极非质子溶剂中；

(b)在约25℃到约90℃之间的温度下，搅拌反应混合物约2小时到约120小时；

(c)用非极性溶剂提取搅拌过的反应混合物以得到产物。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述偶极非质子溶剂是二甲基甲酰胺。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述非极性溶剂是由氯仿和二氯甲烷组成的组中的至少一种。

4.一种用于从3，4-环氧-吗啡烷鎓的非对映异构体混合物中分离出感兴趣的N-立体异构体的方法，所述方法包括：

(a)通过色谱法和重结晶中的至少一种来纯化所述非对映异构体混合物以得到至少约90％的非对映异构体混合物；

(b)将纯化的非对映异构体混合物装载到洗脱HPLC柱上；

(c)将所述非对映异构体混合物的至少一种N-立体异构体作为标准品应用到所述HPLC柱；

(d)基于N-立体异构体标准品的保留时间来确定每一个N-立体异构体的相对保留时间；

(e)采集从所述HPLC柱洗脱的确定为感兴趣的所述立体异构体的部分。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述感兴趣的N-立体异构体是R-立体异构体。

6.如权利要求4所述的方法，其中所述感兴趣的N-立体异构体是S-立体异构体。

7.如权利要求4所述的方法，其中所述HPLC柱是C-18反相封端的二氧化硅系统。

8.一种用于分离C-8O-烷基化的羟吗啡酮类似物的方法，其包括：

(a)使所述C-8O-烷基化-羟吗啡酮类似物与足够浓度的还原剂反应以还原6-酮基；

(b)将还原的C-8O-烷基化-羟吗啡酮类似物应用到反相HPLC柱。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述反相HPLC柱是封端的二氧化硅柱。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述封端的二氧化硅柱是C-18。