[发明专利]使用黄嘌呤氧化还原酶抑制剂保护肾功能的方法

说明书

相关申请信息

本申请要求保护2006年11月13日申请的60/858,509的权益， 其内容通过引用整体结合到本文中。

发明领域

本发明涉及治疗受试者以便保护肾功能的方法。更具体地说，本 发明包括给予需要保护肾功能的受试者治疗有效量的至少一种黄嘌 呤氧化还原酶抑制化合物或其盐，以便保护这些患者的肾功能。

发明背景

业已观察到，患有诸如高尿酸血症、痛风、急性痛风性关节炎、 慢性痛风性关节病、痛风石性痛风、尿酸性肾病和/或肾石病(肾结石) 病症的受试者，其肾功能有时可能会下降或损害，尤其是在长期病症 发展的情况下(参见Johnson，Blood Purif.，24：67-70(2006)，Siu，L.等人， AJKD，47(1)：51-99(2006)和Iseki，I.等人，AJKD，44(4)：642-650(2004))。

一般而言，当受试者的血清肌酸酐水平≤1.5mg/dL而其肌酸酐 清除率≥50mL/分钟时，他们被视为具有正常的肾功能。如果血清肌 酸酐水平变得大于1.5mg/dL，或者如果肌酸酐清除率降至50mL/分 钟以下，则受试者被认为是肾功能受损的。肾功能的另一个重要衡量 标准是肾小球滤过率或GFR。GFR通过比较尿肌酸酐水平和血液测试 结果来计算，被认为是肾脏状态的更精确指示。对于大部分患者，GFR 超过60ml/分钟就足够了。然而，如果GFR由先前的测试结果显著下 降，则这可能是需要药物干预的肾病的早期征兆。

在动物模型中，可使用肾微穿刺技术，尤其是本领域技术人员已 知的方法，通过检测尿蛋白排泄和肾小球血液动力学(包括全肾GFR、 单个肾单位GFR、肾小球压和流量、入球阻力和出球阻力)来评价肾 功能。另外，针对肾近端小管的空泡变性、肾小管间质纤维化和入球 小动脉血管壁增厚的肾组织学评价可用于进一步了解肾病的起因或 病因。

痛风的特征在于由于胞外液的尿酸盐过饱和而产生的尿酸盐结 晶在关节组织中有沉积症状，尿酸盐过饱和是高尿酸血症引起的生物 化学异常(血清尿酸盐水平男性超过7.0mg/dL，女性超过6.0mg/dL)。 在患有痛风的患者中，肾结石或“结石”发生率为10-25％，在那些患 者中每年约1％将出现尿酸肾结石。

正常血清尿酸盐水平的长期恢复通常需要使用抗高尿酸血剂。尿 酸降低疗法被推荐用于患有痛风和一种或多种以下病症的受试者：急 性痛风性关节炎、慢性痛风性关节病、痛风石性痛风、尿酸性肾病和 /或肾石病(肾结石)。尽管已知多种降低血清尿酸盐水平的疗法，但还 没有完全了解它们对肾功能的影响。

发明概述

在一个实施方案中，本发明涉及在其需要的受试者中保护肾功能 的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的黄嘌呤氧化还原酶抑制 剂或其药学上可接受的盐的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及在其需要的受试者中保护肾功 能的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的化合物或其药学上可 接受的盐的步骤，其中所述化合物具有下式结构：

其中R₁和R₂各自独立为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取 代的C₁-C₁₀烷基、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷氧基、未取代的或取代 的羟基烷氧基、苯基亚硫酰基或氰基(-CN)；

其中R₃和R₄各自独立为氢或如下所示的A、B、C或D：

其中T将A、B、C或D连接至以上所示芳香环的R₁、R₂、R₃或R₄处。

其中R₅和R₆各自独立为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取 代的C₁-C₁₀烷基、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷氧基、未取代的或取代 的羟基烷氧基、COO-葡糖苷酸酯(Glucoronide)或COO-硫酸酯；