[发明专利]吲哚-4-基-嘧啶-2-基胺衍生物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的用途

说明书

背景

本申请要求于2006年12月22日提交的序列号为60/871,471的美国申 请的优先权，其全部说明书内容在此引入作为参考。对新型治疗剂的寻找 近几年来极大地受助于对与疾病相关的酶和其他生物分子的结构的更好的 了解。已经成为广泛研究对象的一类重要的酶是蛋白激酶。

蛋白激酶构成一大族结构上相关的酶，其负责控制细胞内的多种信号 转导过程(Hardie，G.和Hanks，S.The Protein Kinase Facts Book，I和II， Academic Press，San Diego，Calif.：1995)。由于它们的结构和催化功能的 保守性，故认为蛋白激酶由共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶包含 类似的250-300个氨基酸催化结构域。这些激酶可根据它们磷酸化的底物 (例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)而分成各个家族。已经 鉴定了通常与这些激酶家族中的每一种相对应的序列基元(参见例如 Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人， Science 1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz 等人，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J.1994，13， 2352-2361)。

很多疾病与由上述蛋白激酶-介导的事件触发的异常细胞应答相关。这 些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢性疾病、神 经疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海 默病、病毒性疾病和激素相关疾病。因此，为寻找作为治疗剂是有效的蛋 白激酶抑制剂，在药物化学中已经付出了大量努力。

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)复合物是一类为感兴趣靶点的激酶。 这些复合物包括至少一个催化(CDK本身)和调节(细胞周期蛋白)亚基。细 胞周期调节的一些更重要复合物包括细胞周期蛋白A(CDK1-也称为cdc2 和CDK2)、细胞周期蛋白B1-B3(CDK1)和细胞周期蛋白D1-D3(CDK2、 CDK4、CDK5、CDK6)、细胞周期蛋白E(CDK2)。这些复合物中的每一 个均参与细胞周期的特定阶段。此外，CDK 7、8和9涉及转录的调节。

CDK的活性以翻译后方式、通过与其他蛋白的瞬时缔合并通过改变它 们的细胞内定位得以调节。肿瘤发展与CDK及其调节因子的基因变化和 失调密切相关，表明CDK抑制剂可能是有用的抗癌治疗剂。的确，早期 结果表明：转化的细胞和正常细胞在它们对例如细胞周期蛋白A/CDK2的 需求方面是不同的，可能开发缺乏用常规的细胞毒性药和细胞生长抑制药 观察到的一般宿主毒性的新型抗肿瘤剂。尽管抑制细胞周期相关CDK与 例如肿瘤学应用明确相关，但是抑制RNA聚合酶-调节的CDK也可与癌 症适应症高度相关。

已经显示CDK参与细胞周期进展和细胞转录，生长控制丧失与疾病 的异常细胞增殖有关(参见例如Malumbres和Barbacid，Nat.Rev.Cancer 2001，1：222)。已经显示，细胞周期蛋白依赖性激酶的活性增加或短暂异 常活化导致人肿瘤的发展(Sherr C.J.，Science 1996，274：1672-1677)。的 确，人肿瘤发展通常与CDK蛋白自身或其调节因子的变化相关 (Cordon-Cardo C.，Am.J.Pat1/701.1995；147：545-560；Karp J.E.和 Broder S.，Nat.Med.1995；1：309-320；Hall M.等人，Adv.Cancer Res. 1996；68：67-108)。

天然存在的CDK的蛋白抑制剂如pl6和p27引起肺癌细胞系的体外 生长抑制(Kamb A.，Curr.Top.Microbiol.Immunol.1998；227：139-148)。