[发明专利]CB1受体调节剂

说明书

本发明涉及作为大麻素(cannabinoid)受体CB1调节剂并抑制这种受体的正 常信号转导活性的化合物。本发明还涉及使用这种化合物治疗受CB1受体信 号转导活性介导的疾病或病症的组合物和方法，如治疗肥胖和过重，预防体重 增加，治疗与肥胖和过重直接或间接相关的疾病和症状如代谢综合征，2型糖 尿病，心血管疾病，肥胖、过重或正常体重个体的代谢功能异常，代谢病或代 谢紊乱，癌症，肝病和下面提及的其他继发病，以及治疗某些不一定与肥胖和 过重有关的疾病，如进食障碍疾病，成瘾性疾病，精神障碍，神经障碍，性功 能障碍，生殖功能障碍，肝病，纤维化相关疾病和下面提及的其他临床适应症。 本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物，以及涉及与这种疾病的其他治 疗方法组合使用这种化合物。

发明背景

北美和大多数欧洲国家的肥胖患病率在过去20年增加了一倍以上并有超 过一半的成年人现在过重或肥胖。肥胖现在被认为是一种慢性疾病和一种危险 的整体健康问题(非格(Fiegal)等，1998，Int.J.Obesity 22：39-47，马克大 (Mokdad)等，1999，JAMA 282：1519-1522；Halford，2006，Appetite，46， 6-10)。肥胖的″可辨认体征和症状″包括脂肪或脂肪组织的过度累积、脂肪细胞 的体积或数量增加(脂肪细胞分化)、胰岛素耐受性、葡萄糖水平升高(高血糖 症)、血压升高、胆固醇和甘油三酯水平升高以及高密度脂蛋白水平降低。肥 胖与2型糖尿病、冠心病、中风、高血压、各种类型的癌症和许多其他主要疾 病以及所有原因造成的整体死亡率的风险显著升高有关(马视特(Must)等， 1999，JAMA 282：1523-1529，卡力(Calle)等，1999，N.Engl.J.Med.341： 1097-1105)。心血管疾病和2型糖尿病的一群代谢风险因子通常被称为代谢综 合征、X综合征或胰岛素耐受综合征。代谢综合征X的主要组成包括：腹部脂 肪过多(也称为内脏肥胖、女性肥胖或苹果形肥胖)，引起动脉粥样化的血脂障 碍(高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低)、甘油三酯升高)，高血压，高血糖(2 型糖尿病或禁食葡萄糖受损、葡萄糖耐受受损、或胰岛素耐受性)，促炎性状 态和促血栓性(prothrombotic)状态(参考AHA/NHLBI/ADA会议记录，2004； 109：551-556)。通常与代谢综合征有关的其他异常包括：载脂蛋白B浓缩， 脂连蛋白血浆水平低，小致密低密度脂蛋白(LDL)颗粒，高尿酸血症，非酒精 性脂肪肝/肝脂肪变性，肝脏转氨酶、γ-谷氨酰-转移酶和微白蛋白尿升高。

像肥胖一样，肥胖相关疾病如糖尿病的患病率也持续升高。对于肥胖患者 而言减轻体重非常关键，这可以改善心血管和代谢功能从而降低肥胖相关发病 率和死亡率(布来客布恩(Blackburn)，1999，Am.J.Clin.Nujtr.69：347-349， 咖路实卡(Galuska)等，1999，JAMA 282：1576)。已知体重减轻5-10％能显 著改善诸如禁食和进食后血糖水平、HbA₁c(糖基化血红蛋白)、胰岛素、总血 浆胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯、尿酸和血压等代谢参数并降低糖 尿病、癌症和心血管疾病的发展风险(古得胜(Goldstein)，1992，J.Obesity，6， 397-415)。

因此，治疗肥胖和肥胖相关疾病的一个主要目的是减重。最初，治疗是基 于饮食和生活方式的改变外加药物治疗。然而，尽管体育锻炼和减少卡路里摄 入能够改善肥胖状况，但由于习惯性的生活方式和过量饮食、尤其是脂肪含量 高的食物，这种治疗的顺应性非常差。此外，用现有减肥药进行的治疗由于有 副作用、禁忌症或缺乏正响应而无法为大多数肥胖患者提供合适的益处。因此， 迫切需要开发新的且不同的治疗肥胖的方法。

目前研究了一些可能的减肥药(回顾可见Bays，2004，Obesity Research，12， 1197-1211)如：

i)影响神经递质或神经离子通道的中枢神经系统药剂(例如抗抑郁药 (安非他酮)，去甲肾上腺素重摄取抑制剂(GW320659)，选择性5HT 2c受体激 动剂，抗癫痫药(托吡酯，唑尼沙胺)，一些多巴胺拮抗剂，大麻素CB-1受体 拮抗剂(利莫那班)；