[发明专利]作为细胞周期素依赖性激酶抑制剂的新颖吡唑并嘧啶

说明书

技术领域

本发明关于可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，含有这些化合物的医药组合物及使用这些化合物及组合物以治疗例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、例如阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)的神经退化性疾病、心血管疾病及真菌病的疾病的治疗方法。本申请主张来自2002年9月4日申请的美国临时专利申请第60/408,029号的优先权的权益。

背景技术

细胞周期素依赖性激酶(CDK)为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其为支持细胞周期及细胞增殖的驱动力。个别CDK(例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及CDK7、CDK8及其类似物)在细胞周期进程中发挥独特作用且可分为G1、S或G2M期酶。不受控制的增殖为癌细胞的特点，且CDK功能的误调控在许多重要实体肿瘤中以高频率发生。CDK2及CDK4特别受关注，原因在于其活性在各种人类癌症中常常被误调控。对细胞周期的G1至S期的进程而言需要CDK2活性，且CDK2为G1检查点的关键组分之一。检查点用来维持细胞周期事件的正确顺序，且允许细胞对损伤或对增殖信号作出反应，而癌细胞中的正确检查点控制的丧失促使肿瘤形成。CDK2路径在肿瘤抑制基因功能(例如，p52、RB及p27)及致癌基因活化(细胞周期素E)的程度上影响肿瘤形成。许多报导已表明CDK2的共活化剂细胞周期素E及抑制剂p27在乳癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金氏(non-Hodgkin′s)淋巴瘤癌、卵巢癌及其它癌症中分别过度表现或欠表现。已显示其改变的表现与增强的CDK2活性程度及不良的综合存活率相关。此观察结果使得CDK2及其调控路径成为多年研发的引人注目的目标，文献中已报导许多腺苷5′-三磷酸盐(ATP)竞争性小有机分子以及肽作为用于癌症的可能治疗的CDK抑制剂。U.S.6,413,974(第1栏、第23行至第15栏、第10行)提供各种CDK的充分描述及其与各种类型癌症的关系。

CDK抑制剂是是已知的。例如，黄酮吡醇(flavopiridol)(式I)为目前正在进行的人类临床试验的非选择性CDK抑制剂，A.M.Sanderowicz等人，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。

式I

其它已知的CDK抑制剂包括(例如)奥罗莫辛(olomoucine)(J.Vesely等人，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)及柔司威汀(roscovitine)(I.Meijer等人，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。U.S.6,107,305描述作为CDK抑制剂的某些吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。来自′305专利的例示性化合物具有式II：

式II

K.S.Kim等人，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927及WO 02/10162公开了作为CDK抑制剂的某些氨基噻唑化合物。

吡唑并嘧啶是已知的。例如，WO 92/18504、WO 02/50079、WO95/35298、WO 02/40485、EP 94304104.6、EP 0628559(相当于美国专利第5,602,136号、第5,602,137号及第5,571,813号)、U.S.6,383,790、Chem.Pharm.Bull.，(1999)47928、J.Med.Chem.，(1977)20，296、J.Med.Chem.，(1976)19 517及Chem.Pharm.Bull.，(1962)10620公开了各种吡唑并嘧啶。应将用于本申请的以下专利列为本发明的部分：2005年10月6日申请的美国专利申请第11/244,772号(其作为US 2006/0041131在2006年2月23日公开)及2003年9月3日申请的美国申请第10/653,776号(其作为US2004/0106624公开)。