[发明专利]吡唑类似物

说明书

【技术领域】

本发明涉及用于治疗疾病及病况的化合物、组合物及方法。详言之，本发明涉及用于治疗过敏性及呼吸道疾病、病症及病况的化合物、组合物及方法。本发明进一步涉及式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐及溶剂合物，其中R₁为F或H。

详言之，本发明涉及4-(3-{[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}-苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺及4-(3-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，及这些化合物的每一者的药学上可接受的盐及溶剂合物，且涉及制备这些化合物的方法，制备这些化合物中所用的中间体，含有这些化合物的组合物及这些化合物的用途。

【背景技术】

白三烯(LT)为在众多疾病(包括炎性疾病及过敏性疾病病态)中起关键作用的一组高度有效的脂质介体(Samuelsson，B.，1983，Leukotrienes：Science 220，568-575)。酶5-脂肪氧合酶(5-LO)将花生四烯酸转化为白三烯A₄(LTA₄)，接着白三烯A₄可由酶LTA₄水解酶水解为白三烯B₄(LTB₄)，或可通过LTC₄合成酶介导的催化反应反应形成白三烯C₄(LTC₄)。

已由实验方法展示白三烯B₄、C₄、D₄及E₄在哮喘所涉及的炎症中起作用。此外，已报导吸入的LTC₄及白三烯D₄(LTD₄)为至今所研究的人类受试者的最有效的支气管收缩剂。也已报导LTC₄及LTD₄可能使炎性细胞迁移至哮喘气管中(O′Byrne，Chest，第111卷，(2)：27)。

5-脂肪氧合酶(5-LO)路径的激活引起许多促发炎性白三烯脂质介体的生物合成。白三烯在过敏性及呼吸道疾病中的关键作用已使用若干种缺乏LT的动物模型(尤其5-LO剔除小鼠)加以证实(Leuchr onContract No.QLG1-CT-2001-01521，Review，The Leukotrienes：Signaling Molecules in Chronic and Degenerative Diseases：Byrum，R.S.，Goulet，J.L.，Snouwaert，J.N.，Griffiths，R.J.&Koller，B.H.(1999)，J Immunol 163，6810-6819.Bailie，M.B.，Standiford，T.J.，Laichalk，L.L.，Coffey，M.J.，Strieter，R.& Peter s-Golden，M.(1996)，J.Immunol.157，5221-5224)。此外，干扰LT的生物合成及作用的药物已作为针对哮喘及过敏性鼻炎的新颖药物而市售(Drazen，J.F.，Israel，E.&O′Byrne，P.(1999)，N.Engl.J.Med.340，197-206)。关于脂肪氧合酶抑制剂的评论文章参见H.Masamune及L.S.Melvin，Sr.：Annual Reports inMedicinal Chemistry，1989，24，第71-80页(Adademic)。

详言之，4-(3-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基硫基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺先前在人类临床试验中测试(US 5,883,106及EP0787127)。

需要提供作为良好药物候选物的新5-LO抑制剂。这些5-LO抑制剂应展示良好效能，具有高水平的选择性且具有尤其适于提供有效治疗同时使副作用减至最小或消除副作用的特性。

【发明内容】

现已发现作为5-LO的有效及选择性抑制剂的化合物，且这些化合物提供优于此项技术中已知的那些化合物的副作用概况。

在本发明的一实施方式中，提供式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐及溶剂合物，其中R₁为F或H。

在本发明的另一实施方式中，提供式(Ia)化合物：

及其药学上可接受的盐及溶剂合物。