[发明专利]含有三取代甘油化合物的口服剂型

说明书

本发明涉及含有三取代甘油化合物或其可药用盐的口服给药的药 物固体剂型。本发明还涉及制备这样剂型的相应方法，以及它们作为 药物在癌症和免疫疾病治疗中的应用。

本发明中使用的三取代甘油化合物属于合成的醚连接的烷基溶血 磷脂类别。因为这些脂类已知具有抗致癌活性，它们也被合称为“抗 肿瘤醚脂”(综述参见例如Arthur，G.和Bittman，R.(1998)Biochim. Biophys.Acta 1390，85-102；Jendrossek，V.和Handrick，R.(2003)Curr. Med.Chem.Anti-Canc.Agents 3，343-353；Mollinedo，F.等，(2004) Curr.Med.Chem.11，3163-3184)。

除了它们的抗肿瘤活性之外，这些醚脂被认为参与了各种不同的 其它生理过程，例如炎症、免疫应答或过敏反应。在本技术领域中已 确定这些醚脂可以用作治疗各种免疫疾病的药物(分别参见例如国际 专利申请WO 87/01257和WO 90/14829)。

1-O-十八烷基-2-O-甲基-甘油-3-磷酸胆碱(也被称为 ET-18-OCH3、AP-121或依地福新)被认为是抗肿瘤醚脂的原型。1-O- 十八烷基-2-O-甲基-甘油-3-磷酸胆碱代表了血小板活化因子(PAF； 1-O-烷基-2-乙酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)的合成类似物，血小板活化因 子是许多白细胞功能包括血小板凝集、炎症和过敏性反应的强有力的 磷脂活化剂和介导物。与大多数常用的化疗药物不同，抗肿瘤醚脂不 直接靶向细胞DNA，而是影响质膜的脂类组成和/或干扰各种信号转导 途径。迄今已经鉴定了1-O-十八烷基-2-O-甲基-甘油-3-磷酸胆碱的两种 主要的细胞靶，即CTP：磷酸胆碱胞苷酰转移酶(CCT；EC 2.7.7.15) 和死亡受体Fas(也称为APO-1或CD95)。在最近的研究中，1-O-十 八烷基-2-O-甲基-甘油-3-磷酸胆碱已经被进一步证实以细胞类型依赖 性的方式靶向两种不同的亚细胞结构，即白细胞中的细胞表面脂筏和 实体肿瘤细胞中的内质网，并被证实影响了这两种结构中发生的过程， 最终分别诱导了脂筏和内质网介导的细胞死亡(Nieto-Miguel，T.等， (2006)J.Biol.Chem.281，14833-14840)。

癌症化疗一般来说目的在于减缓癌细胞的生长或破坏癌细胞，同 时避免连带损伤到周围的细胞和组织。因此，最有效的抗癌症药剂是 能够选择性靶向癌细胞、同时使正常细胞相对不受影响的药剂。合成 的醚脂已显示出可有效作为肿瘤药剂，以便例如在哺乳动物中降低或 终止肿瘤的发展，即稳定病症的“现状”，甚或减小肿瘤的尺寸。已 经发现1-O-十八烷基-2-O-甲基-甘油-3-磷酸胆碱特别适合治疗不同类 型的肿瘤，例如脑肿瘤或乳房癌(分别参见例如德国专利DE 2619686， 以及国际专利申请WO 99/59599和WO 00/01392)。

对于醚脂对癌细胞的毒性已经提出了几种作用机制，包括细胞缺 少烷基裂解酶。由此导致的醚脂不能水解使得它们在细胞内积累，从 而破坏细胞膜的脂类组织。醚脂作用的其它可能机制包括对细胞内蛋 白磷酸化水平的影响和破坏细胞脂类代谢。正常细胞一般具有避免或 克服醚脂的潜在毒性作用的手段，而癌细胞不具有。

这些合成醚脂的抗肿瘤活性已经在几种动物肿瘤模型中得到了实 验证明。但是，它们的临床使用经常被全身细胞毒性作用包括溶血作 用(特别是在胃肠道观察到，但是此外也在肺、肝或肾中观察到)所 阻碍。

1-O-十八烷基-2-O-甲基-甘油-3-磷酸胆碱和其它合成的醚脂可以 通过采用静脉内途径给药于患者。在这种情况下，发现静脉内施用脂 质体制剂是有利的，以便改进治疗功效同时显著降低体内非特异性毒 性(参见例如Ahmad，I.等，(1997)Cancer Res.57，1915-1921)。

国际专利申请WO 91/09590描述了用于静脉内给药的1-O-十八烷 基-2-O-甲基-甘油-3-磷酸胆碱的药物制剂，其含有亲脂性的水包油乳 液，可用于施用高剂量化合物而没有不良副作用。